The Cystinosis Foundation and the French Association for Information and Research on Genetic Renal diseases (airg) organised a conference in Paris from 28 to 30





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References


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CYSTINOSE: DU GENE A LA PRATIQUE

Corinne Antignac, Service de Génétique et Inserm U423, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris, France

La cystinose est une maladie héréditaire de transmission autosomique récessive caractérisée par une accumulation de cystine dans les lysosomes de toutes les cellules, liée à un défaut de transport de la cystine à travers la membrane du lysosome (Gahl et al, 2000). Trois formes cliniques ont été individualisées en fonction de la sévérité des symptômes et l’âge de début de la maladie. La forme infantile, la plus fréquente et la plus sévère, débute apparemment vers l’âge de 6-12 mois par un syndrome de De Toni-Debré-Fanconi et évolue vers l’insuffisance rénale terminale vers l’âge de neuf-dix ans. D’autres manifestations cliniques (oculaires, pancréatiques, thyroïdiennes, neurologiques...) sont liées à l’accumulation de cystine dans les différents organes. La forme juvénile se révèle plus tardivement vers l’âge de 12-15 ans généralement par une protéinurie et une altération de la fonction glomérulaire, le plus souvent sans signes majeurs de tubulopathie. La frontière entre ces deux formes est imprécise, et des cas de formes intermédiaires avec tubulopathie à début tardif ont été décrites. La forme oculaire pure est caractérisée par une photophobie et la présence de cristaux de cystine dans la cornée.
Le gène impliqué dans la cystinose a été localisé sur le chromosome 17 par un Consortium Anglo-Américain, puis a été identifié en 1998 (Town et al, 1998). Ce gène, appelé CTNS, couvre 23 kb et est composé de 12 exons, les deux premiers ne codant pas pour des acides aminés (ce qui signifie que seuls 10 exons doivent être analysés pour rechercher des mutations). Le gène CTNS code pour une protéine de 367 acides aminés, que nous avons appelée cystinosine, dont l’analyse de la séquence permettait de penser qu'il s'agit d'une protéine de la membrane lysosomale

Dans le laboratoire, nous avons ensuite tenté de mieux comprendre le rôle exact de la cystinosine et comment s’effectue le transport de cystine à travers la paroi lysosomale, en particulier en réalisant des modèles cellulaires et animaux. Ainsi, nous avons injecté dans des cellules la cystinosine rendue fluorescente. Nous avons ainsi pu confirmer que la cystinosine est bien localisée dans la paroi du lysosome, et nous avons caractérisé les signaux présents sur cette protéine permettant qu’elle soit dirigée, après sa synthèse, vers la membrane du lysosome et non vers la membrane de la cellule (Cherqui et al, 2001). En utilisant cette technique d’injection de cystinosine dans la cellule, nous avons montré que la cystinosine est bien capable de transporter la cystine. L’ensemble de ces résultats confirme le rôle, suspecté depuis longtemps, de la cystinosine comme tranporteur de cystine à travers la paroi du lysosome (Kalatzis et al, 2001a).
Des mutations du gène CTNS ont été détectées chez des patients présentant les trois formes de cystinose, prouvant que le même gène est impliqué (Town et al, 1998; Shotelersuk et al, 1998; Thoene et al, 1999; Attard et al, 1999). La mutation observée le plus fréquemment est une grande délétion de 57 kb (Touchman et al, 2000), emportant les exons 1 à 10 du gène CTNS (Town et al, 1998). Cette délétion est détectée chez environ 75% des enfants originaires d’Europe du Nord (mais pas dans la seule famille finlandaise étudiée à ce jour), et est due à un effet fondateur survenu au cours du premier millénaire de notre ère (Forestier et al, 1999). Deux autres mutations avec effet fondateur ont aussi été rapportées, rendant compte de la fréquence plus importante de la cystinose dans certaines populations , l’une au Québec (McGowan-Jordan et al, 1999), l’autre en Bretagne (Kalatzis et al, 2001b). Par ailleurs, il a été montré que, alors que les enfants porteurs d’une cystinose infantile avaient deux mutations (la mutation d’origine paternelle et la mutation d’origine maternelle) que l’on peut qualifier de « sévères », comme par exemple la délétion européenne ou des mutations provoquant l’absence complète de cystinosine, les enfants avec une forme moins sévère de cystinose (juvénile ou oculaire) ont au moins une mutation peu sévère (comme une mutation faux sens dans une région fonctionnellement peu importante ou une mutation dans un site d’épissage), la deuxième mutation pouvant être aussi bien une mutation peu sévère qu’une mutation sévère (Attard et al, 1999; Thoene et al, 1999; Anikster et al, 2000). Récemment, des mutations dans le promoteur (région régulatrice du gène) ont également été décrites (Phornphutkul et al, 2001).

En pratique, la recherche de mutations dans le gène CTNS chez les patients atteints de cystinose peut être utile pour confirmer le diagnostic, tout particulièrement dans les formes atypiques, et pour proposer un conseil génétique approprié. De plus, l’identification du gène va permettre (et a déjà permis) de mieux comprendre le mécanisme de la maladie dans les divers organes où s’accumule la cystine. Cela a également permis de créer un modèle animal de cystinose (chez la souris), qui sera particulièrement utile pour tester de nouveaux traitements.

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