The Cystinosis Foundation and the French Association for Information and Research on Genetic Renal diseases (airg) organised a conference in Paris from 28 to 30





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La médecine basée sur des preuves permet l’intégration rationnelle d’opinions diverses dans une stratégie cohérente pour un problème donné. La maladie chronique du rein (MCR) est illustrée par la cystinose néphropatique, une maladie dans laquelle les fonctions tubulaires proximales sont perturbées, alors que la fonction glomérulaire est souvent préservée au début de l'évolution de la maladie. Les aspects spécifiques des modifications de la fonction tubulaire ont de graves conséquences qui affectent la croissance et le développement des enfants. Ces processus incluent l'existence d’une acidose métabolique chronique, d’une hypokaliémie, d’une hypophosphatémie, d'une réduction de la production du métabolite actif de la vitamine D (1,25(OH)2D), d'un rachitisme osseux et d'une carnitinurie se traduisant par une réduction de la quantité de carnitine musculaire. Chacun de ces processus peut s’ajouter aux modifications des fonctions du goût et de la texture de l'alimentation orale qui font partie du processus de la maladie chronique du rein chez l'enfant.
Une approche méthodique de ces problèmes sera présentée avec des informations pratiques et des données provenant de patients atteints de cystinose néphropatique pour démontrer notre conviction qu’il n’y a pas de raison qu’existent des anomalies de la croissance ou de la nutrition chez un patient porteur de cette maladie.
THE EVALUATION AND TREATMENT OF ACID-MEDIATED GASTROINTESTINAL PROBLEMS IN CHILDREN WITH CYSTINOSIS

Ranjan Dohil, M.D., USA



BACKGROUND: Oral cysteamine stimulates gastric acid hypersecretion and is ulcerogenic in laboratory animal. Regular cysteamine therapy, although essential for preventing organ damage, often causes upper gastrointestinal (GI) symptoms which may affect growth, quality of life and compliance for therapy. If GI symptoms are acid-mediated, then acid-suppression should result in symptom relief.
METHODS: This was a safety and efficacy study to evaluate the nature and cause of gastrointestinal disease, and the value of omeprazole in controlling upper GI symptoms and gastric acid output, in children with cystinosis. Patients underwent upper GI endoscopy, and serial gastrin levels and gastric acid secretion studies after oral cysteamine, both before and after 16 wks therapy with omeprazole. Basal, maximal and peak gastric acid output (BAO, MAO, PAO) was measured. A symptom score was devised to monitor symptoms at baseline and monthly thereafter.
RESULTS: Eleven children (mean age 5.7yrs) with GI symptoms were studied. Before omeprazole therapy, there was a median 2.6 fold increase in MAO above mean BAO (p= 0.001), and the PAO was within 60mins of cysteamine ingestion in all children. The fall in MAO (p =0.0017) and PAO (p = 0.0005) with omeprazole therapy was significant. The mean peak gastrin level was higher than baseline (p= 0.0018), with the mean peak level occurring 30 mins post-cysteamine. The mean symptom score at the start of the study was 6.9 and fell to 0.7 (P= <0.0001) after 16 weeks of therapy with omeprazole. Nine children had cystine crystal deposition within the upper GI tract.
CONCLUSIONS: Hypergastrinemia and acid hypersecretion occur and peak within 60mins of cysteamine ingestion; this correlates temporally with symptom onset. Symptoms improved dramatically with acid suppression. Most GI symptoms in children with cystinosis are likely to be acid-mediated. Omeprazole was tolerated well.


L’EVALUATION ET LE TRAITEMENT DES TROUBLES GASTRO-INTESTINAUX LIES A L'ACIDITE CHEZ LES ENFANTS ATTEINTS DE CYSTINOSE

Ranjan Dohil, M.D., Etats-Unis




HISTORIQUE : La cystéamine orale stimule l’hypersécrétion acide gastrique et est ulcérogène chez l’animal. Le traitement régulier par la cystéamine, bien qu’essentiel à la prévention des complications tissulaires entraîne souvent des symptômes gastro-intestinaux susceptibles de perturber la croissance staturo-pondérale, la qualité de vie et l’observance du traitement. Si les symptômes gastro-intestinaux sont liés à une hypersécrétion acide, la suppression de cette dernière devrait entraîner la disparition des symptômes.
METHODES : Il s’agit d’une étude de tolérance et d’efficacité dont l’objectif était d’évaluer la nature et les causes des manifestations gastro-intestinales, ainsi que l'intérêt de l’oméprazole pour contrôler les symptômes et la sécrétion acide gastrique chez des enfants atteints de cystinose. Les patients ont subi une fibroscopie gastro-duodénale et des mesures répétées du taux de gastrine, ainsi que des évaluations de la sécrétion acide gastrique, ont été effectuées au décours d'une prise orale de cystéamine, et cela avant et après 16 semaines de traitement par l'oméprazole. Le débit acide gastrique de base, maximal, et la valeur du pic (BAO, MAO, PAO) ont été mesurés. Une échelle d'évaluation des symptômes a été développée pour enregistrer ceux-ci avant l’étude et ensuite tous les mois.
RESULTATS : 11 enfants (âge moyen 5,7 ans) présentant des symptômes gastro-intestinaux ont été inclus. Avant la mise en route du traitement par l'oméprazole, l'augmentation médiane du MAO était d'un facteur 2,6 par rapport au BAO moyen (p=0.001) et le PAO survenait dans les 60 minutes suivant l’ingestion de la cystéamine chez tous les enfants. La chute du MAO (p=0.0017) et du PAO (p=0.0005) sous oméprazole était significative. La valeur moyenne du pic de gastrine était supérieure au taux de base (p=0.0018) et ce pic était observé 30 minutes après la prise de cystéamine. Le score moyen des symptômes était de 6,9 avant l'étude et a chuté à 0,7 (P=<0.0001) après 16 semaines de traitement par l'oméprazole. 9 enfants présentaient des dépôts de cristaux de cystine au niveau du tractus digestif supérieur.
CONCLUSIONS: L’ingestion de cystéamine entraîne une hypersécrétion acide et une hypergastrinémie qui culminent dans les 60 minutes après la dose et qui sont corrélées chronologiquement avec l'apparition de la symptomatologie. Les symptômes ont été améliorés de façon spectaculaire avec l'inhibition de la sécrétion acide. La plupart des symptômes gastro-intestinaux des enfants atteints de cystinose sont probablement liés à une hyperacidité gastrique.  L’oméprazole a été bien toléré dans cette étude.
SYMPTOMATIC TREATMENT OF CYSTINOSIS

C. Loirat,Robert Debré Hospital, Paris, France

The kidneys of children with cystinosis are not able to concentrate urine and allow important quantities of sodium, potassium, phosphorus bicarbonate and substances like carnitine to be excreted in the urine. Treatment of symptoms compensate for these urinary losses.


  1. Children need to drink large quantities of water, as up to 2 to 3 litres of water are lost in the urine every day. This explains why children feel thirsty day and night. When a child is too young to drink by themselves, water must be given every hour during the day and every 2-3 hours at night. As soon as the child reaches 8 to 10 months, they become used to drinking alone, even at night. Simply make sure that there is always a bottle of water available or at school, a flask that an adult can regularly refill. One must leave child to drink as much as they would like. Mineral water can be given or, in most European countries, tap water.




  1. The loss of urinary electrolytes (sodium, potassium, bicarbonate, phosphorus) must be compensated for. Since there is a loss of salt in the urine, the food should normally be salty. It is often necessary to add a salt supplement in the form of sodium chloride. Children also loose bicarbonate and potassium in the urine, which can be compensated for by giving sodium bicarbonate and potassium bicarbonate. If the child looses little bicarbonate, but lots of sodium and potassium, a supplement in the form of sodium chloride or potassium chloride should be given.For children under the age of 4-5 years, the capsules should be opened and the contents mixed with water or another drink. Older children swallow the capsules. These supplements are divided into 3-4 daily intakes. The majority of children need to take at least 10-15 capsules per day, sometimes more.



  1. The child must eat correctlyChildren with cystinosis often have little appetite, especially when they are young. Also some regularly vomit. While they need to receive a sufficient caloric intake to favour growth. This explains why sometimes it is necessary, particularly before the age of 1-2 years, to give some food and medicine via a tube placed in the stomach or by gastrostomy. Most of the time this way of feeding is temporary.




  1. Interest in indomethacin therapy (Indocid®) This drug is an anti-inflammatory used to treat rheumatoid arthritis and lumbago. But it can be used to reduce water and electrolyte urine loss. In children with cystinosis, indometacin reduces the urine volume and therefore liquid consumption by about 30%, sometimes by half. In most cases this is associated with an appetite improvement, to the extent that gastric tube feeding is no longer necessary. Also, the child is woken less during the night by a need to drink or urinate. Indomatacin treatment is generally followed for several years.



  1. Rickets must be prevented or corrected.Urinary phosphorus loss entails rickets. This is cured by giving a phosphorus and vitamin D supplement. In France vitamin D is given in the form of active derivates, Un alfa® or Rocaltrol®. Phosphorus is given in the form of drops (Phosphoneuros®) or effervescent tablets. Once the rickets is cured, the phosphorus supplement can often be reduced, and sometimes stopped, which is a good thing as phosphorus can have an unpleasant taste.




  1. Carnitine should be givenCarnitine is lost in the urine and blood levels are low. Carnitine allows fat to be used by the muscles to provide energy. Carnitine can be given in a liquid form once in the morning and again in the evening.



  1. What happens when the child has renal failure? When renal failure appears, urinary electrolytic loss (see paragraph 2) is reduced. The physician will readjust the supplementation doses according to the blood test results.




  1. Hormone supplementation is sometimes necessary.Sometimes the thyroid gland will not produce enough thyroid hormones. This is given as thyroxin (drops or tablets). Insulin treatment is sometimes necessary if diabetes appears. This may happen in the first months after a graft, when the pancreas does not produce enough insulin.These treatments have become rarely necessary in children whom are treated with cysteamine, since the treatment protects the thyroid and the pancreas. Some adolescent boys require a testosterone treatment if puberty is late.Growth hormone therapy may be indicated if growth is not sufficient despite a good balance. Therapy is composed of a growth hormone sc injection every 6-7 days.



  1. How is the child’s life organised? The main drawback is the regular intake of medicine. Periods of hospital stay are often necessary at the start of treatment, to correctly balance the different drugs and begin indomethacin therapy. Afterwards, hospital stays are rarely necessary, surveillance is assured by out patient visits, at first every 1 or 2 months and then 2 to 3 times a year.
    Children should lead a normal life, with the drawbacks of taking medicine several times a day. The role of parents and other people taking care of the child is extremely important in assuring the regular taking of medication.

LE TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE DE LA CYSTINOSE

C. Loirat, Hôpital Robert Debré, Paris, France

Les reins des enfants atteints de cystinose ne savent plus concentrer les urines et laissent partir dans les urines des quantités importantes de sodium, de potassium, de bicarbonate, de phosphore, ainsi que des substances comme la carnitine. Le traitement dit symptomatique consiste à compenser ces pertes urinaires.


  1. Il faut donner beaucoup d’eau à l’enfant, puisque le volume d’eau perdu dans les urines atteint 2 à 3 litres, ou plus, par jour. Ceci explique la soif ressentie par les enfants jour et nuit. Quand l’enfant est trop petit pour boire seul, il faut lui proposer de l’eau toutes les heures dans la journée, toutes les 2 ou 3 heures la nuit. Dès l’âge de 8 à 10 mois, l’enfant s’habitue à boire seul, y compris pendant son sommeil. Il faut simplement veiller à ce qu’il ait toujours à portée de main un biberon d’eau, ou plus tard, à l’école, une gourde que les adultes veilleront à remplir régulièrement. Un enfant qui a soif est un enfant qui a besoin de boire. Il faut donc laisser l’enfant boire autant qu’il le souhaite. Il peut boire de l’eau minérale ou, en tout cas en France, de l’eau du robinet.




  1. Il faut compenser les pertes urinaires d’électrolytes, c’est à dire de sodium, potassium, bicarbonate, phosphore. Comme il y a une perte de sel dans les urines, il faut donner aux enfants les aliments normalement salés. Il est souvent nécessaire d’ajouter un supplément de sel sous forme de chlorure de sodium (en sachets ou en gélules). Comme les enfants perdent également du bicarbonate et du potassium dans les urines, on compense ces pertes en donnant du bicarbonate de sodium et du bicarbonate de potassium en gélules. Si l’enfant perd peu de bicarbonate, mais beaucoup de sodium et de potassium, on lui donne un supplément sous forme de chlorure de sodium (en gélules ou en sachets), ou de chlorure de potassium (en sirop, en gélules ou en comprimés).

Pour les enfants de moins de 4 à 5 ans, il faut ouvrir les gélules et donner le contenu en le mélangeant avec de l’eau ou une boisson quelconque. Les enfants plus grands avalent les gélules. Ces suppléments sont répartis en 3 ou 4 prises sur le journée. Mais la plupart des enfants doivent avaler au moins 10 à 15 gélules par jour, parfois d’avantage.

  1. Il faut que l’enfant s’alimente suffisamment.

Les enfants atteints de cystinose ont souvent peu d’appétit, surtout quand ils sont petits. De plus, certains d’entre eux vomissent facilement. Or ils ont besoin d’avoir suffisamment de calories pour favoriser leur croissance. Ceci explique que l’on soit parfois obligé, en particulier avant l’âge de 1 ou 2 ans, d’apporter une partie de l’alimentation et des médicaments par l’intermédiaire d’une sonde mise dans l’estomac ou par gastrostomie. Le plus souvent, cette manière d’alimenter l’enfant est temporaire.

  1. Intérêt du traitement par l’indometacine (Indocid)

Ce médicament est un anti-inflammatoire utilisé pour traiter les rhumatismes, les lumbagos. Mais il a un autre intérêt qui est de diminuer la perte urinaire d’eau et d’électrolytes. Chez les enfants atteints de cystinose, l’indometacine diminue d’environ 30 %, parfois de moitié, le volume d’urine et donc des boissons. Ceci est associé dans la plupart des cas à une amélioration de l’appétit, si bien que les apports par sonde gastrique peuvent être supprimés.

De plus, l’enfant est moins réveillé la nuit par le besoin de boire et d’uriner. Le traitement par indometacine est généralement poursuivi plusieurs années.

  1. Il faut prévenir ou corriger le rachitisme.

La perte de phosphore dans les urines entraîne un rachitisme. Celui-ci guérit en donnant un supplément de phosphore et de vitamine D. La vitamine D est donnée sous la forme de ses dérivés actifs, le Un alfa (gouttes ou gélules) ou le Rocaltrol (gélules). Le phosphore est donné sous forme de gouttes (en France Phosphoneuros) ou en comprimés effervescents. Lorsque le rachitisme est guéri, le supplément de phosphore peut souvent être diminué, et parfois arrêté, ce qui est bien car le phosphore a mauvais goût.

  1. Il faut donner de la carnitine.

La carnitine est perdue dans les urines et les taux sanguins sont bas. Or la carnitine permet que les graisses soient utilisées par les muscles pour y fournir de l’énergie. On donne la carnitine sous forme liquide (en France, Levocarnil) matin et soir.

  1. Que se passe-t-il lorsque l’insuffisance rénale s’installe ?

Lorsque l’insuffisance rénale apparaît, la perte d’électrolytiques (voir paragraphe 2) dans les urines diminue. Le médecin réajuste donc les doses des différents suppléments en fonction des résultats des examens sanguins.

  1. Des suppléments en différentes hormones sont parfois nécessaires.

Il peut arriver que la glande thyroïde ne fabrique pas suffisamment d’hormone thyroïdienne. Celle-ci est donc donnée ensuite sous forme de thyroxine (en gouttes ou en comprimés). Un traitement par insuline est parfois nécessaire si un diabète apparaît, ce qui peut arriver dans les premiers mois après la greffe, lorsque le pancréas ne fournit pas assez d’insuline.

Ces différents traitements sont devenus rarement nécessaires chez les enfants qui sont traités par cysteamine, puisque ce traitement protège la thyroïde et le pancréas.

Certains garçons ont besoin à l’adolescence d’un traitement par testostérone si leur puberté est retardée.

Un traitement par hormone de croissance peut être indiqué si la croissance n’est pas suffisante malgré un bon équilibre. Ce traitement comporte une injection sous cutanée d’hormone de croissance tous les jours ou 6 jours sur 7.

  1. Comment la vie de l’enfant s’organise-t-elle ?

La principale contrainte est la prise régulière des médicaments. Une hospitalisation est souvent nécessaire au début du traitement, pour bien équilibrer les différents médicaments et mettre en route le traitement par indometacine. Ensuite, les hospitalisations ne sont que rarement nécessaires, la surveillance est assurée en consultation, au début tous les mois ou tous les 2 mois, puis 2 ou 3 fois par an.

Les enfants doivent mener une vie normale, avec la contrainte de la prise des médicaments plusieurs fois par jour. Le rôle des parents et des personnes qui s’occupent de l’enfant dans la prise régulière de tous les médicaments est très important.

DESIGN AND SYNTHESIS OF NOVEL PRO-DRUGS FOR THE TREATMENT OF CYSTINOSIS

D. Cairns*, W.A. Cardwell and R. J. Anderson

Institute of Pharmacy and Chemistry, University of Sunderland, Sunderland, UK

Nephropathic cystinosis is a rare autosomal recessive disease characterised by raised intracellular levels of the essential amino acid, cystine. Crystals of cystine are present in lysosomes of bone marrow aspirates, leukocytes, cornea and conjunctiva. The disease is characterised by poor growth, renal Fanconi syndrome (impairment in proximal tubule function) and involvement of other tissues and organs (thyroid, pancreas, and CNS). The only drug treatment for the disorder is administration of the aminothiol, cysteamine (also called mercaptamine, CystagonTM ), which acts to lower intracellular levels of cystine by forming a cysteamine-cysteine mixed disulphide which can egress the lysosome using an excretion pathway for lysine.

However cysteamine contains hydrogen sulphur (SH) which produces a characteristic odour.

Recent work in our laboratory has concentrated on the design and synthesis of pro-drug derivatives of cysteamine. Pro-drugs are pharmacologically inactive molecules, which are metabolically activated in vivo to yield the active drug. This approach has the advantage over conventional therapy in that the release of the cysteamine can be intracellular, avoiding GI related side effects and minimising odour problems.

We have prepared a number of cysteamine pro-drugs and shown them to be non-toxic in cultured cells. These drugs will now be evaluated for their ability to deplete levels of cystine in cystinotic cell lines.

It is our hope that this work will lead to an odourless and tasteless oral treatment for cystinosis. Although, it should be stressed that this work is in its infancy and that a new oral therapy for cystinosis remains several years in the future.


CONCEPTION ET SYNTHESE DE NOUVEAUX PROMEDICAMENTS DESTINES AU TRAITEMENT DE LA CYSTINOSE

D. Cairns*, W.A. Cardwell and R. J. Anderson

Institut de pharmacie et de chimie, Université de Sunderland, Sunderland, Royaume-Uni

La cystinose néphropathique est une affection rare à transmission autosomique récessive caractérisée par une élévation des taux intracellulaires de la cystine, un acide aminé essentiel. Des cristaux de cystine sont présents dans les lysosomes des ponctions de moelle osseuse, des leucocytes, de la cornée et de la conjonctive. La maladie se manifeste par un retard de croissance, un syndrome rénal de Fanconi (anomalie de la fonction tubulaire proximale), ainsi qu'une atteinte d’autres tissus et organes (thyroïde, pancréas et SNC). La seule thérapeutique médicamenteuse disponible dans le traitement de cette pathologie consiste en l’administration de cystéamine (également nommée mercaptamine, CystagonTM ), aminothiol qui agit par diminution des taux intracellulaires de cystine en formant un composé disulfure mixte de cystéamine et de cystéine capable de sortir du lysosome en empruntant la voie d’excrétion de la lysine.

Cependant, la cystéamine contient du sulfure d'hydrogène (HS), qui est à l’origine d’une odeur caractéristique.

Dans notre laboratoire, nous avons récemment concentré nos travaux sur la conception et la synthèse de promédicaments dérivés de la cystéamine. Les promédicaments sont des molécules pharmacologiquement inactives, qui sont activées métaboliquement in vivo afin de produire le médicament actif. Par rapport au traitement classique, cette stratégie possède l’avantage de permettre la libération de la cystéamine au niveau intracellulaire, évitant ainsi les effets secondaires gastro-intestinaux et minimisant les problèmes d’odeur.

Nous avons préparé un certain nombre de promédicaments de la cystéamine et avons démontré leur absence de toxicité dans des cultures cellulaires. Nous allons à présent évaluer leur capacité à réduire les taux de cystine dans des lignées de cellules cystinosiques.

Nous espérons que ces travaux conduiront à un traitement oral de la cystinose qui soit dénué d'odeur et de goût. Nous devons cependant souligner que ces travaux n’en sont qu’à leurs débuts et qu’une nouvelle thérapeutique orale de la cystinose ne verra pas le jour avant plusieurs années.

COMPLETE STEROID AVOIDANCE IS FEASIBLE AND EFFECTIVE IN

PEDIATRIC RENAL TRANSPLANTATION
Minnie M Sarwal, MD, MRCP, DCH, PhD

Department of Pediatrics, Stanford University, Stanford, CA, United States
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