 Le dossier de candidature au contrat doctoral 2017, ainsi que le dossier de candidature pour une activité complémentaire d'enseignement 2017 sont à demander uniquement par les Nantais





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2. Encadrement
Nom et prénom du directeur de thèse (obligatoirement HDR) : JUIN Philippe
% d'encadrement (minimum 40%) : 40
Mail du directeur de thèse : philippe.juin@univ-nantes.fr
Téléphone du directeur de thèse : 0228080293
% d'encadrement : 100
OU
Nom et prénom du co-encadrant : GAUTIER Fabien
% d'encadrement : 100
Mail du co-encadrant : fabien.gautier@univ-nantes.fr
Téléphone du co-encadrant : 0228080320
3.Laboratoire d'accueil
Intitulé (avec identification de l'équipe s'il y a lieu) : UMR 892 Inserm - 6299 CNRS - eq.8 "Cell survival and tumor escape in breast cancer"
Nom et prénom du responsable du laboratoire : Le Pendu Jacques
Nom et prénom du responsable de l'équipe : Juin Philippe
4.Etudiant pressenti (s'il y a lieu)
5.Financement acquis
Si oui, continuez la saisie, si non, passez directement à l'étape 7 : Non
6.Projet de thèse (sera mise en ligne sur le site web de l'ED)
Saisir ou copier coller ci-dessous (limité à 2000 caractères espaces compris) : Les protéines de la famille BCL-2 régulent la voie mitochondriale de l'apoptose par le biais d'interactions directes entre ses membres anti-apoptotiques comme BCL-Xl, et pro-apoptotiques (BAX, BAK, BIM, PUMA...). Cette régulation est fréquemment altérée dans les cellules cancéreuses humaines via la séquestration des membres pro-apoptotiques par leurs contreparties anti-apoptotiques. Outre ce rôle majeur, certains membres de cette famille peuvent engager des interactions avec d'autres partenaires protéiques dont les conséquences autant moléculaires que phénotypiques restent encore mal définies. Dans ce cadre, des résultats tirés du TCGA (The Cancer Genome Atlas) indiquent clairement que l'activation de la voie PI3K/mTor dans les tumeurs mammaires est fortement négativement corrélée à l'expression de BCL-xL, une protéine anti-apoptotique très largement exprimée dans ces cancers. Il a par ailleurs été montré que l'inhibition de cette voie par des molécules thérapeutiques provoque une adaptation de certaines cellules traitées au stress cellulaire induit par le traitement, qui se traduit par une résistance liée à l'augmentation de BCL-xL, mais aussi par la mise en place de processus adaptatifs leur permettant notamment de compenser certains manques métaboliques. Ce projet a pour but d'étudier l'influence de BCL-xL sur ces processus adaptatifs en l'axant sur deux points apportant des réponses complémentaires : la mise en évidence de l'influence de BCL-xL sur la modulation de voies de signalisations pouvant intervenir dans ces processus adaptatifs observés sous inhibition de la voie PI3K/mTor, parallèlement à l'identification de partenaires d'interaction de BCL-xL chez ces cellules résistantes. L'analyse conjointe de ces résultats nous permettra de mieux cerner le rôle de cette protéine dans cette fonction de régulation encore très peu documentée, mais dont la compréhension est essentielle  à la mise en place de stratégies thérapeutiques appropriée


1. Sujet
Intitulé français du sujet de thèse proposé (limité à 120 caractères espaces compris) : Génétique de la mort subite cardiaque chez le jeune adulte
Intitulé anglais du sujet de thèse proposé (facultatif) : Genetics of the sudden cardiac death in young adults
2. Encadrement
Nom et prénom du directeur de thèse (obligatoirement HDR) : Jean-Jacques Schott
% d'encadrement (minimum 40%) : 50
Mail du directeur de thèse : jjschott@univ-nantes.fr
Téléphone du directeur de thèse : 0228080151
% d'encadrement : 50
OU
Nom et prénom du co-encadrant : julien BARC
% d'encadrement : 50
Mail du co-encadrant : julien.barc@inserm.fr
Téléphone du co-encadrant : 0228080055
3.Laboratoire d'accueil
Intitulé (avec identification de l'équipe s'il y a lieu) : INSERM 1087 CNRS 6291 - Institut du thorax - équipe 3
Nom et prénom du responsable du laboratoire : Hervé Le Marec
Nom et prénom du responsable de l'équipe : Jean-Jacques Schott
4.Etudiant pressenti (s'il y a lieu)
Nom et prénom : Mélanie Papin
Intitulé du Master suivi et Université de rattachement : BBRT Nantes
5.Financement acquis
Si oui, continuez la saisie, si non, passez directement à l'étape 7 : Non
6.Projet de thèse (sera mise en ligne sur le site web de l'ED)
Saisir ou copier coller ci-dessous (limité à 2000 caractères espaces compris) : Ventricular fibrillation (VF) is the most common arrhythmia causing sudden cardiac death (SCD). Myocardial infarction represents 80% of SCD cases, however this population remains a weak model for the VF molecular mechanism identification since etiologies are multifactorial. At the institut du thorax we focus our research on SCD in young individuals presenting primary electrical disorders (PED). This presents the advantage to constitute highly characterized/homogeneous population of patients at low exposure with environment risk factors and to occur in the setting of rare cardiac disorders generally considered as genetic-based diseases. We thus propose to combine the latest technologies to explore the coding and the regulatory regions (non-coding) of the genome and the largest world-wide biobanks of primary rhythm disorders. To this aim we will first explore large familial PED cases to identify new rare genetic variants/genes contributing strongly to VF/SCD outcome by using whole exome/genome sequencing technologies. The feasibility to handle this strategy and the potential impact of the results are illustrated by the publications of the groups in high impact factor journals1-3. In parallel we will also explore the regulatory elements contained within the genome and responsible for the variability of the phenotype severity observed among patients by genome wide association study. We indeed demonstrated that common variants might play an important role within rare cardiac diseases5,6. These discoveries are of high interest for patients risk stratification and then for its medical management. The impact of this project, although focused on rare diseases, will be much broader in the field of cardiac arrhythmias and more generally for SCD. 1. B Isidor et al., Nat.Genet. (2011). 2. H. Louis-Dit-Picard et al., Nat. Genet. (2012). 3. R. F. Marsman et al., J. Am. Coll. Cardiol. (2014). 5. C. Dina et al., Nat. Genet. (2015). 6. C. R. Bezzina et al., Nat. Genet. (2013).
Projet de thèse en anglais
(document facultatif destiné à un affichage bilingue des sujets sur le site de l'ED, limité à 2000 caractères espaces compris) : Ventricular fibrillation (VF) is the most common arrhythmia causing sudden cardiac death (SCD). Myocardial infarction represents 80% of SCD cases, however this population remains a weak model for the VF molecular mechanism identification since etiologies are multifactorial. At the institut du thorax we focus our research on SCD in young individuals presenting primary electrical disorders (PED). This presents the advantage to constitute highly characterized/homogeneous population of patients at low exposure with environment risk factors and to occur in the setting of rare cardiac disorders generally considered as genetic-based diseases. We thus propose to combine the latest technologies to explore the coding and the regulatory regions (non-coding) of the genome and the largest world-wide biobanks of primary rhythm disorders. To this aim we will first explore large familial PED cases to identify new rare genetic variants/genes contributing strongly to VF/SCD outcome by using whole exome/genome sequencing technologies. The feasibility to handle this strategy and the potential impact of the results are illustrated by the publications of the groups in high impact factor journals1-3. In parallel we will also explore the regulatory elements contained within the genome and responsible for the variability of the phenotype severity observed among patients by genome wide association study. We indeed demonstrated that common variants might play an important role within rare cardiac diseases5,6. These discoveries are of high interest for patients risk stratification and then for its medical management. The impact of this project, although focused on rare diseases, will be much broader in the field of cardiac arrhythmias and more generally for SCD. 1. B Isidor et al., Nat.Genet. (2011). 2. H. Louis-Dit-Picard et al., Nat. Genet. (2012). 3. R. F. Marsman et al., J. Am. Coll. Cardiol. (2014). 5. C. Dina et al., Nat. Genet. (2015). 6. C. R. Bezzina et al., Nat. Genet. (2013).

1. Sujet
Intitulé français : Blocage de la chaîne alpha du récepteur à l’interleukine-7 comme un traitement potentiel contre l’asthme.

Intitulé anglais : Interleukin-7 receptor blockade as a potential treatment for asthma.

2. Encadrement

Nom et prénom du directeur de these: Brouard Sophie

% d’encadrement : 40%

Mail du directeur de thèse : sophie.brouard@univ-nantes.fr

Téléphone du directeur de thèse : 02 40 08 78 42
Nom et prénom du co-directeur de thèse : Magnan Antoine

% d’encadrement : 20%

Mail du directeur de thèse : antoine.magnan@univ-nantes.fr

Téléphone du directeur de thèse : 02 28 08 01 26
Nom et prénom du co-encadrant : Mai Le Hoa

% d’encadrement : 40%

Mail du co-encadrant : le.hoa-mai@univ-nantes.fr

Téléphone du co-encadrant : 02 40 08 75 70

3. Laboratoire d’accueil :

Intitulé : ITUN UMR 1064 équipe 4

Nom et prénom du responsable du laboratoire : Anegon Ignacio

Nom et prénom du responsable d’équipe : Brouard Sophie

4. Etudiant pressenti :

5. Financement acquis :

Si oui, continuez la saisie, si non, passez directement à l'étape 7 : Non

6.Projet de thèse (sera mise en ligne sur le site web de l'ED)

L’asthme allergique est une pathologie chronique respiratoire touchant plus de 200 millions de personnes dans le monde. Dans le cas de l’asthme allergique sévère, les traitements actuels ne sont parfois pas suffisants pour contrôler les symptômes. Les premiers acteurs de cette pathologie sont les lymphocytes T qui une fois activés, suite à une exposition de l’épithélium bronchique à un allergène, entraînent une inflammation bronchique importante, par attraction de cellules granulocytaires au niveau pulmonaire provoquant la diminution de la fonction respiratoire du malade. Notre étude va donc s’intéresser au rôle des lymphocytes T dans l’asthme. Nous allons pour cela bloquer le récepteur de l’interleukine-7 (IL-7), une cytokine importante dans le développement et l’homéostasie des lymphocytes T chez l’homme, à l’exception des lymphocytes T régulateurs qui n’expriment que faiblement ce récepteur. Ce blocage permettra donc de rétablir l’équilibre entre les T effecteurs et T régulateurs perdu dans l’asthme sévère. Pour cela, nous utiliserons un modèle murin d’asthme allergique mis en place au sein du laboratoire, des souris Balb/c allergiques à l’acarien. Ces souris, au cours du protocole d’induction de l’asthme aigu, seront traitées avec l’anticorps A7R34 dirigé contre la chaîne alpha de l’IL-7. Par des mesures de la fonction respiratoire des souris utilisées et une analyse mécanistique du blocage du récepteur à l’IL-7 au niveau cellulaire, nous espérons mettre en évidence une amélioration de l'asthme, et comprendre en détail le mécanisme de ce blocage dans l’inflammation rencontrée dans l’asthme. De plus, les effets de ce traitement seront étudiés également dans un modèle d’asthme allergique chronique présentant un remodelage bronchique. Ce travail pourrait aboutir à des essais cliniques, et la mise sur le marché d’un traitement permettant d’améliorer le contrôle de l'asthme dans les cas les plus sévères, échappant aux molécules déjà en développement.
Résumé anglais :

Allergic asthma is a chronic inflammatory disease affecting more than 200 million people in the world. In the case of severe allergic asthma, current treatments are often inefficient in controlling the symptoms. The first actors of the disease are T cells which, once activated after the exposure of the bronchial epithelium to allergens, induce a huge bronchial inflammation through infiltration of granulocytes in lungs, causing a decrease of pulmonary function. Our study will focus on the importance of T cells in asthma through the blockade of the IL-7 receptor, a cytokine involved in T cell homeostasis in human at the exception of Treg cells that express faintly the receptor. The blockade is expected to restore equilibrium between effector T cells and Treg cells, disrupted in severe asthma. For this, we will use a house dust mite-induced model of acute asthma in Balb/c mice. These mice will be treated along the asthma induction protocol with the A7R34 antibody directed against the IL-7R recognition chain. Through measures of lung function and a mechanistic analysis of the IL-7R blockade at the cell level, we hope to demonstrate an improvement of asthma and understand in details the mechanisms involved. In addition, the treatment will be tested in a chronic model having a bronchial remodeling, and its impact by histology scoring. This project could result in clinical trials and access to a molecule prone to improve asthma control in the most severe cases escaping to the most innovative coming molecules.

1. Sujet
Intitulé français du sujet de thèse proposé (limité à 120 caractères espaces compris) : Rôle du Microenvironnement tumoral dans l'expansion des Lymphomes B
2. Encadrement
Nom et prénom du directeur de thèse (obligatoirement HDR) : Le Gouill Steven
% d'encadrement (minimum 40%) : 50
Mail du directeur de thèse : steven.legouill@chu-nantes.fr
Téléphone du directeur de thèse : 0240083333
Fax du directeur de thèse : 0240083250
% d'encadrement : 50
OU
Nom et prénom du co-encadrant : Chiron David
% d'encadrement : 50
Mail du co-encadrant : david.chiron@univ-nantes.fr
Téléphone du co-encadrant : 0228080297
3.Laboratoire d'accueil
Intitulé (avec identification de l'équipe s'il y a lieu) : CRCNA UMR 892 INSERM 6299 CNRS Equipe 10
Nom et prénom du responsable du laboratoire : Le Pendu Jacques
Nom et prénom du responsable de l'équipe : Amiot Martine
4.Etudiant pressenti (s'il y a lieu)
5.Financement acquis
Si oui, continuez la saisie, si non, passez directement à l'étape 7 : Non
6.Projet de thèse (sera mise en ligne sur le site web de l'ED)
Saisir ou copier coller ci-dessous (limité à 2000 caractères espaces compris) : Le Lymphome à Cellule du Manteau (LCM) est un lymphome B agressif qui, malgré des progrès thérapeutiques, reste à ce jour incurable. Le LCM est caractérisé par une dissémination précoce et l'expansion des cellules tumorales est supportée par plusieurs microenvironnements mais seul un nombre très limité d'études a adressé la nature, la composition et les interactions au sein de ces microenvironnements. Bien que le LCM soit caractérisé par un fort index de prolifération in vivo dans les ganglions, les cellules tumorales ne cyclent pas dans le sang et ne survivent pas ex vivo. Nous cherchons à présent à modéliser cette pathologie en intégrant le rôle des interactions cellulaires d'origine mésenchymateuse mais aussi immunitaire. En effet, in vivo, les cellules de LCM sont au contact de cellules immunitaires parmi lesquelles les lymphocytes T et les monocytes/macrophages. Nos données montrent un rôle majeur des monocytes et nous avons démontré grâce à des modèles de coculture ex vivo que l'environnement myéloïde supporte la survie des cellules primaires du LCM. Le projet de thèse a pour objectif de déterminer les mécanismes supportant ces effets pro-tumoraux ainsi que les voies impliquées dans la communication moléculaire entre ces deux types cellulaires. D'autre part, afin de modéliser la co-évolution du microenvironnement myéloïde dans ce contexte tumoral, nous étudierons les mécanismes de polarisation des macrophages. En effet, la nature des cellules environnantes est influencée par les cellules tumorales elles-mêmes, ces dernières pouvant rééduquer le microenvironnement à leur avantage. Ce projet nécessitera une maitrise de techniques de biologie cellulaire (ex : coculture primaires), moléculaire (ex : RNA-seq) ou encore de biochimie. La compréhension des signaux extrinsèques et leurs conséquences dans la physiopathologie du LCM permettra in fine de développer des stratégies thérapeutiques ciblées et innovantes intégrant le rôle central du microenvironnement tumoral.

1. Sujet
Intitulé français du sujet de thèse proposé (limité à 120 caractères espaces compris) : Etude de lymphocytes T CD8+ régulateurs allo-spécifiques induits par transfert de gène hépatique chez la souris.
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