 Le dossier de candidature au contrat doctoral 2017, ainsi que le dossier de candidature pour une activité complémentaire d'enseignement 2017 sont à demander uniquement par les Nantais





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2. Encadrement

Nom et prénom du directeur de thèse (obligatoirement HDR) : ROUGER Karl

% d’encadrement (minimum 40%): 100%

mail : karl.rouger@nantes.inra.fr

téléphone : 02 40 68 78 73

fax : 02 40 18 00 02

Nom et prénom du co-encadrant : /

% d’encadrement: /

3. Laboratoire d'accueil

Intitulé (avec identification de l'équipe s'il y a lieu) : UMR 703 INRA/Oniris PAnTher

Nom et prénom du responsable du laboratoire: COLLE Marie-Anne / ROUGER Karl (adjoint)

Nom et prénom du responsable de l’équipe: ROUGER Karl

4. Etudiant pressenti (s'il y a lieu):

5.Financement acquis

Si oui, continuez la saisie, si non, passez directement à l'étape 7 : Non

6. Projet de thèse:

Argumentaire scientifique présentant les enjeux de la thèse

Limité à 2000 caractères espace compris (Times New Roman, 12, tout excédant sera coupé).
L’UMR a démontré l’efficacité de l’administration systémique d’une population de cellules souches dérivées du muscle de chien sain, appelées cellules MuStem, chez le chien myopathe, modèle cliniquement pertinent de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). Une stabilisation de l’état clinique général ainsi qu’un remaniement musculaire avec une augmentation de l’activité de régénération des fibres sont observées sur le long terme (Rouger et al., 2011). Des modalités d’action sur la voie de dégradation protéique dépendante de l’ubiquitine, la protection contre le stress oxydatif de même que l’homéostaise lipidique et le métabolisme énergétique ont également été définies (Robriquet et al., 2015, 2016 ; Lardenois et al., 2016). Fort de ces données, un vaste programme de recherche préclinique a abouti à l’isolement de la population chez l’Homme et présenté des caractéristiques phénotypiques et comportementales in vitro similaires à celles précédemment décrites. De façon importante, une contribution à la régénération musculaire a été déterminé in vivo après injection dans un muscle lésé de souris immunodéficiente. L’ensemble de ces résultats positionne la population comme un potentiel médicament innovant. Afin de statuer sur son potentiel thérapeutique et ainsi la pertinence de son utilisation dans le traitement d’affections musculaires, il est essentiel, outre sa caractérisation fine comme produit thérapeutique, d’évaluer l’impact de son administration systémique en contexte dystrophique.

Ce point constituera précisément l’objectif de la thèse. Ainsi, les cellules MuStem humaines seront injectées dans deux modèles murins immunodéplétés de la DMD et de la dystrophie des ceintures de type 2D afin de réaliser une évaluation longitudinale de la motricité et de propriétés de contractilité. Une analyse histopathologique sera également réalisée. Les données précliniques attendues participeront à la présentation du potentiel des cellules MuStem en médecine régénérative.

1. Sujet
Intitulé français du sujet de thèse proposé (limité à 120 caractères espaces compris) : Effet de la cholestérolémie maternelle sur le développement de l'athérosclérose chez la descendance
2. Encadrement
Nom et prénom du directeur de thèse (obligatoirement HDR) : Khadija Ouguerram
% d'encadrement (minimum 40%) : 100%
Mail du directeur de thèse : khadija.ouguerram@univ-nantes.fr
Téléphone du directeur de thèse : 0253482002
Fax du directeur de thèse : 48 20 03
3.Laboratoire d'accueil
Intitulé (avec identification de l'équipe s'il y a lieu) : UMR PhAN1280
Nom et prénom du responsable du laboratoire : Dominique Darmaun
Nom et prénom du responsable de l'équipe : Khadija ouguerram
4.Etudiant pressenti (s'il y a lieu)
5.Financement acquis
Si oui, continuez la saisie, si non, passez directement à l'étape 7 : Non
6.Projet de thèse (sera mise en ligne sur le site web de l'ED)
Saisir ou copier coller ci-dessous (limité à 2000 caractères espaces compris) : L'athérosclérose est la principale cause de décès dans les pays industrialisés. Elle résulte d'une interaction complexe entre des facteurs génétiques et environnementaux. Un nombre croissant de preuves soutient l'hypothèse de Barker (Barker DJ et al 1993) que l'environnement périnatal aurait des répercussions durables sur le métabolisme qui pourrait affecter le développement de l'athérosclérose à l'âge adulte. Pendant la grossesse, une augmentation des taux de cholestérol sérique est normalement observée pour répondre aux besoins en cholestérol nécessaire à la croissance du fœtus. Le cholestérol est une molécule essentielle pour le développement du fœtus, cependant, les données sur les effets de l'excès en cholestérol sur le développement de l'athérosclérose à l'âge adulte manquent crucialement. Au cours des deux dernières années, nous avons entrepris des études afin de déterminer si la grossesse est une période critique dans la programmation de l'athérosclérose et si la modulation du cholestérol sérique pendant cette période affecte l'expression de l'athérosclérose chez la descendance. Pour cela, nous avons utilisé un modèle de souris hypercholestérolémique, l'apolipoprotéine E KO (ApoE-/-), afin d'étudier si le taux de cholestérol maternel peut influer sur le développement de l'athérosclérose chez la descendance. Nos données préliminaires montrent que la descendance des souris ApoE-/- présente moins de développement d'athérosclérose par rapport à la descendance du même génotype nés de mères ApoE+/-. Ces données suggèrent que la réduction du cholestérol sérique en utilisant un agent hypocholestérolémiant pendant la gestation pourrait prévenir ou atténuer le développement de l'athérosclérose chez la descendance. L'objectif de ce travail est d'étudier si le traitement avec un agent hypocholestérolémiant pendant la gestation réduit le développement de l'athérosclérose chez la descendance et si l'ampleur de cette réduction est dose dépendante. Pour ce faire la taille


1. Sujet
Intitulé français du sujet de thèse proposé (limité à 120 caractères espaces compris) : Edition génétique in vitro, fonction et sensibilité aux ITK des mutants oncogéniques somatiques rares de L'EGFR.
2. Encadrement
Nom et prénom du directeur de thèse (obligatoirement HDR) : Pr Morel alain
% d'encadrement (minimum 40%) : 100%
Mail du directeur de thèse : alain.morel@ico.unicancer.fr
Téléphone du directeur de thèse : 0241352717
3.Laboratoire d'accueil
Intitulé (avec identification de l'équipe s'il y a lieu) : CRCNA inserm/cnrs U 892 équipe 12
Nom et prénom du responsable du laboratoire : Lependu Jacques
Nom et prénom du responsable de l'équipe : Pr Coqueret olivier
4.Etudiant pressenti (s'il y a lieu)
5.Financement acquis
Si oui, continuez la saisie, si non, passez directement à l'étape 7 : Non
6.Projet de thèse (sera mise en ligne sur le site web de l'ED)
Saisir ou copier coller ci-dessous (limité à 2000 caractères espaces compris) : Ces dernières années les connaissances accumulées sur les voies oncogéniques ont permis la conception et l'utilisation clinique d'une nouvelle classe de molécule les inhibant. Inaugurant ainsi le concept de thérapie ciblée à la tumeur. Le cancer bronchique non à petites cellules (BPNPC) l'un des plus fréquent, au pronostique très sombre a rapidement bénéficié de cette nouvelle approche thérapeutique. Des altérations génétiques activatrices fréquentes de l'EGFR peuvent être ciblées par des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) et leurs usages ont amélioré largement le pronostique de la maladie avec une qualité de vie acceptable. Dans le laboratoire par séquençage exhaustif des exons de l'EGFR à partir de BPNPC nous avons trouvé entres autres de nombreuses mutations rares souvent orphelines d'informations biologique et dont l'impact clinique est ignoré. Actuellement l'absence de données fonctionnelles pour ces altérations ne permet pas de les exploiter en termes de traitement. Par ailleurs, la plasticité génétique des cellules tumorales permet une évolution de la tumeur en court de traitement par les ITK et l'apparition de mutation non référencées qui peuvent être neutres ou encore la cause de résistance tumorale. Le projet de thèse proposé a pour objectif principal la caractérisation de l'impact biologique des mutants rares de l'EGFR dans des modèles cellulaires exprimant le récepteur de l'EGFR. Ces mutations identifiées chez les patients seront introduites dans des lignées cellulaires par édition CRISP Cas9. L'activité biologique en présence ITK sera évaluée par l'analyse des voies de signalisation en aval de l'EGFR. Cette étude systématique des mutations rares est un enjeu thérapeutique majeur et doit permettre d'améliorer l'annotation clinicobiologique des variants au bénéfice du patient et permettre de proposer la molécule la plus adaptées ou encore en cas de prédiction d'échappement une autre alternative thérapeutique.

1. Sujet
Intitulé français du sujet de thèse proposé (limité à 120 caractères espaces compris) : Les cellules T CD8+CD28-, une menace pour la transplantation ?
Intitulé anglais du sujet de thèse proposé (facultatif) : CD8+CD28neg T cells, a threat to transplantation ?
2. Encadrement
Nom et prénom du directeur de thèse (obligatoirement HDR) : Degauque, Nicolas
% d'encadrement (minimum 40%) : 50
Mail du directeur de thèse : nicolas.degauque@univ-nantes.fr
Téléphone du directeur de thèse : 0240084689
Fax du directeur de thèse : 0240087411
Le cas échéant
Nom et prénom du co-directeur (obligatoirement HDR) : Pecqueur, Claire
Mail du co-directeur : Claire.Pecqueur@univ-nantes.fr
Téléphone du co-directeur : 02 28 08 03 25
3.Laboratoire d'accueil
Intitulé (avec identification de l'équipe s'il y a lieu) : INSERM UM1064 - Eq 4
Nom et prénom du responsable du laboratoire : Anegon, Ignacio
Nom et prénom du responsable de l'équipe : Brouard, Sophie
4.Etudiant pressenti (s'il y a lieu)
5.Financement acquis
Si oui, continuez la saisie, si non, passez directement à l'étape 7 : Oui
Financeur : LABEX IGO
Souhaitez vous mettre ce financement au concours de l'ED : Non
6.Projet de thèse (sera mise en ligne sur le site web de l'ED)
Saisir ou copier coller ci-dessous (limité à 2000 caractères espaces compris) : La transplantation rénale est le traitement de choix pour pallier à la déficience terminale rénale tant pour la survie du patient que pour le coût de sa prise en charge. Prévenir le rejet aigu est maintenant acquis avec une survie à 1 an supérieure à 90%. Néanmoins, une décennie après la greffe, près de la moitié des patients perdent leur greffon malgré la prise quotidienne des traitements immunosuppresseurs. Les traitements efficaces pour prévenir le rejet aigu ne le sont que peu vis-à-vis du rejet chronique. Nous avons démontré au cours de nos recherches l'implication des lymphocytes T CD8 dans le processus de dysfonction rénale. Nous avons entre autre mis en évidence qu'une accumulation de lymphocytes T CD8 de type TEMRA était associée à la perte du greffon et que cette augmentation pouvait être identifié alors que la fonction rénale demeurait optimale. Caractériser l'inflammation de l'endothélium par les lymphocytes T CD8 de type TEMRA et définir de nouvelles stratégies pour contrôler leur pathogénicité sont nécessaires pour améliorer le devenir des greffons et la prise en charge des patients transplantés. L'objectif de ce projet est de caractériser le développement des lymphocytes T CD8 de type TEMRA après transplantation rénale et d'évaluer dans un modèle de souris humanisées la capacité à contrôler leur fonction immune via le ciblage de voies métaboliques. Ce projet est divisé en 3 parties. - Partie #1. Caractériser l'adaptation du métabolisme des sous-populations de T CD8 après transplantation rénale - Partie #2. Développer des modèles de souris humanisées pour caractériser la pathogénicité des lymphocytes T CD8 - Partie #3. Tester la capacité d'inhibiteurs ciblés du métabolisme à contrôler la réponse immune des lymphocytes T CD8+CD28- dans des modèles précliniques.
Projet de thèse en anglais
(document facultatif destiné à un affichage bilingue des sujets sur le site de l'ED, limité à 2000 caractères espaces compris) : Kidney transplantation is the treatment of choice for end-stage renal dysfunction for patient survival and from an economical point-of-view. With a one-year survival greater than 90%, over-coming the adverse events of acute rejection is not anymore an issue. However, a decade after transplantation, half of the patients will lose their graft despite the daily use of non-specific immunosuppression. Improved treatment of acute rejection has not minimized chronic rejection and treatment strategies for chronic rejection remain inadequate. We have accumulated evidences of the involvement of CD8 T cell in the process of kidney dysfunction. Of interest, we have identified that an increase of specific CD8 subset (namely TEMRA CD8) could be evidence years before graft rejection while kidney function remains optimal. Understand the inflammation of the endothelium triggered by TEMRA CD8 and define new strategies to control the pathogenicity of TEMRA CD8 are instrumental to improve the kidney graft outcome. The aim of the project is to characterize the development of pathogeneic CD8+CD28- T cells after kidney transplantation and to evaluate in humanized mouse model the ability to control their immune function by metabolic interferences. The project is divided into 3 tasks - Task #1. To investigate the adaptation of the metabolism of CD8 T cell subsets after kidney transplantation - Task #2. To develop humanized mouse models to study CD8+CD28- T cells pathogenicity - Task #3. To test the ability of metabolic interferences to control the immune response of CD8+CD28- T cells in preclinical models.
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