 Le dossier de candidature au contrat doctoral 2017, ainsi que le dossier de candidature pour une activité complémentaire d'enseignement 2017 sont à demander uniquement par les Nantais





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2. Encadrement
Nom et prénom du directeur de thèse (obligatoirement HDR) : GRANDJEAN Cyrille
% d'encadrement (minimum 40%) : 50
Mail du directeur de thèse : cyrille.grandjean@univ-nantes.fr
Téléphone du directeur de thèse : 0251125732
Le cas échéant
Nom et prénom du co-directeur (obligatoirement HDR) : LEBRETON Jacques
Mail du co-directeur : jacques.lebreton@univ-nantes.fr
Téléphone du co-directeur : 0251125403
3.Laboratoire d'accueil
Intitulé (avec identification de l'équipe s'il y a lieu) : UFIP UMR CNRS 6286 Equipe Ingénierie Moléculaire et Glycobiologie
Nom et prénom du responsable du laboratoire : TELLIER Charles
Nom et prénom du responsable de l'équipe : TELLIER Charles
4.Etudiant pressenti (s'il y a lieu)
5.Financement acquis
Si oui, continuez la saisie, si non, passez directement à l'étape 7 : Non
6.Projet de thèse (sera mise en ligne sur le site web de l'ED)
Saisir ou copier coller ci-dessous (limité à 2000 caractères espaces compris) : Les vaccins glycoconjugués forment une classe de vaccins parmi les mieux tolérés et les plus efficaces chez l'homme, capables d'induire une réponse protectrice dirigée contre les polysaccharides exposés à la surface des agents pathogènes. La conjugaison de ces sucres à des protéines porteuses est nécessaire pour observer des réponses B dépendantes des lymphocytes auxiliaires CD4+, à même de conduire, suite à un rappel, à la génération de lymphocytes T et B spécifiques mémoires et à la production de hauts titres d'anticorps dirigés contre les polysaccharides. Une aide supplémentaire peut toutefois être nécessaire notamment pour les nouvelles approches minimalistes pour lesquelles les polysaccharides sont remplacés par des oligosaccharides synthétiques reproduisant les principaux déterminants antigéniques et les protéines porteuses par de simples épitopes peptidiques T-auxiliaires. De fait, il a récemment été démontré que l'ajout d'ï¡-galactosylcéramide (ï¡GalCer) dans les formulations vaccinales augmentait considérablement la réponse humorale dirigée contre l'antigène sucre. En réalité, l'aide est apportée par les lymphocytes T Natural Killer qui reconnaissent ce puissant antigène lipidique microbien, présenté sous forme de complexe avec une molécule CD1d à la surface des cellules présentatrices d'antigènes. L'objectif du travail consistera à développer cette stratégie prometteuse dans le cadre des infections à pneumocoques et le choléra. L'ï¡GalCer ou des analogues seront modifiés pour être liés par des réactions de ligations chimiosélectives directement aux antigènes sucres (vaccins glycolipidiques) ou via des protéines porteuses, porteuses de mutations naturelles et/ou non naturelles (vaccins glycolipoprotéiques). La thèse, susceptible d'être financée par la Région Pays de la Loire, sera réalisée au sein de deux laboratoires voisins, l'UFIP et l'équipe Symbiose (CEISAM). L'évaluation biologique des constructions sera réalisée dans la cadre de partenariats établis.
Projet de thèse en anglais
(document facultatif destiné à un affichage bilingue des sujets sur le site de l'ED, limité à 2000 caractères espaces compris) : Glycoconjugate vaccines are well-tolerated and very efficient in humans, upon inducing a protective immune response directed against bacterial surface polysaccharides. Conjugation of these sugars to carrier proteins is mandatory to observe B responses dependent of CD4+ T lymphocytes help which induces, after a boost, specific memory T and B lymphocytes and high anti-polysaccharide antibodies production. Additional help is sometimes required noticeably for minimalist approaches whereby polysaccharides are replaced by synthetic oligosaccharides comprising the main antigenic determinant and the carrier protein by simple T-helper peptide epitopes. Along this line, supplementation of vaccine formulation with ï¡-galactosylcéramide (ï¡GalCer) has been shown to critically enhance the humoral response directed against the carbohydrate antigens. Help is provided by Natural killer cells which recognize this potent microbial lipid antigen when presented by the antigen-presenting molecule CD1d. The research work will consist in developing this novel promising strategy to the pneumococcal infections as well as cholera. The ï¡GalCer or analogs thereof will be modified to be coupled through chimioselective ligations either directly to carbohydrate antigens (carbohydrate lipid vaccines) or via a carrier protein (glycol-lipid-protein vaccines), bearing natural or unnatural mutations. The thesis which might be funded by the region Pays de la Loire will take place in two Laboratories located in the same campus, UFIP and the team Synbiose (CEISAM). The biological evaluation will be carried out by established national and international collaborations.

1. Sujet
Intitulé français du sujet de thèse proposé (limité à 120 caractères espaces compris) : Association de la RIT-alpha anti-PD-L1 et du transfert adoptif de lymphocytes T modifiés spécifiques dans le mélanome
Intitulé anglais du sujet de thèse proposé (facultatif) : Combining anti-PD-L1 alphaâ€radioimmunotherapy and adoptive transfer of modified tumor specific T-cells for melanoma treatment
2. Encadrement
Nom et prénom du directeur de thèse (obligatoirement HDR) : Guilloux Yannick
% d'encadrement (minimum 40%) : 40
Mail du directeur de thèse : Yannick.Guilloux@univ-nantes.fr
Téléphone du directeur de thèse : 0228080234
Fax du directeur de thèse : 0228080204
Le cas échéant
Nom et prénom du co-directeur (obligatoirement HDR) : Scotet Emmanuel
% d'encadrement : 30
Mail du co-directeur : Emmanuel.Scotet@inserm.fr
Téléphone du co-directeur : 0228080223
Fax du co-directeur : 0228080204
OU
Nom et prénom du co-encadrant : Gaschet Joëlle
% d'encadrement : 30
Mail du co-encadrant : Joelle.Gaschet@univ-nantes.fr
Téléphone du co-encadrant : 0228080235
Fax du co-encadrant : 0228080204
3.Laboratoire d'accueil
Intitulé (avec identification de l'équipe s'il y a lieu) : CRCNA UMR 892 INSERM 6299 CNRS Equipe 13/Equipe 1
Nom et prénom du responsable du laboratoire : Lependu Jacques
Nom et prénom du responsable de l'équipe : Chérel Michel/ Scotet Emmanuel
4.Etudiant pressenti (s'il y a lieu)
5.Financement acquis
Si oui, continuez la saisie, si non, passez directement à l'étape 7 : Oui
Financeur : Labex IGO
Souhaitez vous mettre ce financement au concours de l'ED : Oui
6.Projet de thèse (sera mise en ligne sur le site web de l'ED)
Saisir ou copier coller ci-dessous (limité à 2000 caractères espaces compris) : Le mélanome est au premier rang dans le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. Récemment, les inhibiteurs de checkpoint immunitaires, en particulier les anticorps anti-PD-1 ont prouvé leur efficacité dans l'amélioration de la survie des patients. Cependant, une fraction significative des patients ne répond pas à ces traitements, ce qui justifie le développement d'approches thérapeutiques combinées novatrices. Dans le cadre du Labex IGO, un travail collaboratif a été établi entre 4 équipes de recherche INSERM. Une thèse est financée pour 3 ans afin d'étudier dans un modèle préclinique de mélanome humain exprimant PD-L1, le ligand du récepteur inhibiteur PD-1, les effets de l'association de la radioimmunothérapie-alpha (RIT-α) avec un anticorps anti-PD-L1 radiomarqué et du transfert adoptif (ACT) de lymphocytes T (LT) spécifiques de mélanome modifiés. L'ACT de LT spécifiques d'antigènes tumoraux pour le traitement du mélanome a montré une relative efficacité aussi bien en situation adjuvante que curative. La RIT-α a été utilisée en clinique pour le traitement du mélanome métastatique permettant d'obtenir une augmentation significative de la survie des patients, sans toxicité majeure. Ce travail nécessitera tout d'abord la mise en place de la RIT-α anti-PD-L1 dans le modèle murin de mélanome envisagé, incluant des études de biodistribution, d'escalade de doses et de toxicité. Parallèlement, une imagerie phénotypique par tomographie par émission de positrons (TEP) sera développée pour analyser in vivo l'expression tumorale de PD-L1. Enfin, le programme se poursuivra par l'analyse de l'efficacité thérapeutique de l'association RIT-α anti-PD-L1 et ACT de LT spécifiques de tumeur modifiés, qui seront produits et validés par une équipe partenaire de ce projet. Le candidat devra avoir une bonne connaissance de l'immunologie et de la cancérologie. Ce travail implique de l'expérimentation animale et la manipulation d'éléments radioactifs.
Projet de thèse en anglais
(document facultatif destiné à un affichage bilingue des sujets sur le site de l'ED, limité à 2000 caractères espaces compris) : Melanoma is at the forefront of the development of new therapeutic strategies. Recently, immune checkpoint inhibitors, such as anti-PDâ€1 antibodies, have proved their efficiency to prolong patient survival. However, a significant fraction of patients do not respond to these treatments which justifies the development of innovative combined therapeutic approaches. In the context of the Labex IGO consortium, a collaboration has been established in between 4 INSERM research teams and a 3 year thesis funding is available. This thesis aims to study, in a preclinical model of human melanoma expressing PD-L1, the ligand of inhibitory receptor PD-1, the effects of the combination of alpha-radioimmunotherapy (α-RIT) using a radiolabeled anti-PD-L1 antibody, and adoptive transfer (ACT) of modified melanoma specific T-cells. ACT of melanoma specific T-cells provided proofs of efficiency in adjuvant setting and curative treatment. α-RIT has been used in the clinic to treat melanoma demonstrating a significant improvement in patient survival without any major toxicity. This work will require to set up anti-PD-L1-based α-RIT in an already established preclinical melanoma model, including biodistribution, dose escalation and toxicity studies. Phenotypic imaging using positron emission tomography (PET) will also be developed to analyze PD-L1 tumor expression in vivo. Finally, this program will be pursued by studying therapeutic efficiency of combining anti-PD-L1 α-RIT and ACT of modified melanoma specific T-cells, the latter being produced and validated by one of the Labex IGO partner involved in the project. Applicant should have a Master's degree in immunology and/or oncology. This project implies animal experimentation and manipulation of radionuclides.

1. Sujet
Intitulé français du sujet de thèse proposé (limité à 120 caractères espaces compris) : Rôle du facteur de transcription HSF1 dans l'initiation et le développement de l'ostéosarcome
2. Encadrement
Nom et prénom du directeur de thèse (obligatoirement HDR) : ORY Benjamin
% d'encadrement (minimum 40%) : 50
Mail du directeur de thèse : benjamin.ory@univ-nantes.fr
Téléphone du directeur de thèse : 0272641142
% d'encadrement : 50
OU
Nom et prénom du co-encadrant : LAMOUREUX François
% d'encadrement : 50
Mail du co-encadrant : francois.lamoureux@univ-nantes.fr
3.Laboratoire d'accueil
Intitulé (avec identification de l'équipe s'il y a lieu) : INSERM UMR957
Nom et prénom du responsable du laboratoire : HEYMANN Dominique
4.Etudiant pressenti (s'il y a lieu)
5.Financement acquis
Si oui, continuez la saisie, si non, passez directement à l'étape 7 : Non
6.Projet de thèse (sera mise en ligne sur le site web de l'ED)
Saisir ou copier-coller ci-dessous (limité à 2000 caractères espaces compris) : L'ostéosarcome est la plus fréquente des tumeurs osseuses primitives touchant préférentiellement l'enfant et l'adolescent, et responsable de nombreux décès par cancer chez l'enfant, notamment en cas de résistance aux traitements conventionnels. Une cellule cancéreuse est exposée à des niveaux élevés de stress (privation d'oxygène, mutations génétiques, exposition aux traitements thérapeutiques...). Pour faire face au stress, les cellules cancéreuses produisent des protéines appelées protéines de stress qui leur permettent de survivre. Cependant, l'expression de ces protéines de stress dans les cellules cancéreuses peut également favoriser la capacité d'un cancer de se développer et de résister traitements conventionnels. Un facteur de transcription, appelé HSF1 (Heat Shock Factor 1) est chargé de contrôler la production de ces protéines de stress dans les cellules normales et les cellules cancéreuses. Récemment, il a été démontré que HSF1 joue également un rôle clé dans l'initiation et le développement tumoral indépendamment de la régulation des protéines de stress. L'objectif de ce projet est de déterminer le rôle de HSF1 dans l'initiation et le développement des tumeurs osseuses primitives et d'élucider les mécanismes cellulaires associés. Des résultats préliminaires montrent que HSF1 favorise la croissance tumorale dans un modèle murin d'ostéosarcome. Dans un premier temps, le rôle de HSF1 sur la croissance et la survie tumorale, ainsi que dans la migration cellulaire sera étudié dans différentes lignées cellulaires d'ostéosarcome. Puis, une partie importante de ce projet sera également consacrée à l'identification des partenaires de HSF1 pouvant moduler ses fonctions biologiques. Les résultats de ce projet permettront d'élucider le rôle de HSF1 sur la croissance des tumeurs osseuses primitives, l'identifiant ainsi comme une nouvelle cible thérapeutique dans ces tumeurs.
1. Sujet
Intitulé français du sujet de thèse proposé (limité à 120 caractères espaces compris) : Caractérisation de la réponse immuno-régulatrice mise en place au cours des affections granulomateuses majeures
Intitulé anglais du sujet de thèse proposé (facultatif) : Characterization of immuno regulatory responses developped during major granulomatous condittions
2. Encadrement
Nom et prénom du directeur de thèse (obligatoirement HDR) : Altare Frédéric
% d'encadrement (minimum 40%) : 50
Mail du directeur de thèse : frederic.altare@inserm.fr
Téléphone du directeur de thèse : 0228080207
3.Laboratoire d'accueil
Intitulé (avec identification de l'équipe s'il y a lieu) : Equipe 5 UMR892
Nom et prénom du responsable du laboratoire : Jacques Le Pendu
Nom et prénom du responsable de l'équipe : Frédéric Altare
4.Etudiant pressenti (s'il y a lieu)
5.Financement acquis
Si oui, continuez la saisie, si non, passez directement à l'étape 7 : Non
6.Projet de thèse (sera mise en ligne sur le site web de l'ED)
Saisir ou copier coller ci-dessous (limité à 2000 caractères espaces compris) : Les pathologies granulomateuses majeures telles que l'Ulcère de Buruli, la Tuberculose, et les infections à Staphylocoque non contrôlées chez les patients de réanimation, sont toujours responsables de plusieurs millions de décès par an, et plusieurs dizaines de millions de nouveaux cas sont recensés chaque année. Nous avons récemment décrit dans l'équipe l'existence d'une population lymphocytaire régulatrice dépourvue de PhoxP3, différente des classiques TH3 et TR1, mais induite par une bactérie du tube digestif (Fecalibacterium prausnizi), et responsable du maintient de l'homéostasie digestive. Une diminution de cette bactérie dans le microbiote des patients développant une maladie de Crohn a pu être associée à la survenue de la pathologie clinique chez ces patients (Sarabayrouse et al, Plos Biology, 2014). Notre équipe a récemment démontré l'existence d'une autre sous population régulatrice similaire à celle déjà identifiée dans la maladie de Crohn, dans deux pathologies infectieuses : la Tuberculose et l'Ulcère de Buruli. Dans un travail parallèle, notre équipe a décrit une immunodépression post traumatique chez des patients ayant subit un traumatisme crânien (Deknuydt et al, Critical Care 2012). Les causes mécanistiques de cette immunosuppression se traduisant chez près de 30% des patients par des infections majeures à staphylocoque, ne sont pas connues. Au cours de la thèse, nous proposons de caractériser la physiopathologie de cette immunodépression, et en particulier d'aller rechercher un rôle de la nouvelle population régulatrice phoxP3 négative identifiée dans l'équipe, que des données préliminaires sembleraient également associer à cette pathologie. Pour cela, il sera tiré profit des techniques développées dans d'autres contextes infectieux ou inflammatoire, dont la poursuite de la caractérisation sera effectuée en parallèle au cours de la thèse, afin d'assurer une vaste maîtrise du sujet et garantir une efficacité de résultats.
1. Sujet
Intitulé français du sujet de thèse proposé (limité à 120 caractères espaces compris) : Validation de l'IL-27 comme cible thérapeutique dans le traitement des tumeurs infiltrées par des macrophages régulateur
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