Cours du 5/10/12 de 14h à 16h, Grosshans Anne-Christine





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date de publication05.10.2017
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G21 Pr ANHEIM Bauer Sophie, Asfari Danny

Cours du 5/10/12 de 14h à 16h, Grosshans Anne-Christine

M1 Physiopathologie

__________________________________________________________________________Les ataxies cérébelleuses héréditaires

Le professeur n’a pas souhaité partager son diaporama à la fin du cours, en raison des nombreuses photos et vidéos montrant des patients. Il a dit néanmoins qu’il enlèverait ces données et le mettrait en ligne par la suite. Cela n’a pas été fait pour le moment, nous n’avons donc pas eu accès aux illustrations de ce cours….

Le grand monde des ataxies cérébelleuses et des paralysies spastiques peut se comparer à l’Univers. Il y a une grande quantité de pathologies et plus le temps passe, plus on en découvre et il y a une extension rapide de ces maladies. On connait différentes entités et donc il est difficile d’avoir une vision d’ensemble. Il faut revenir à la base et au patient et ne pas se reposer que sur la biologie moléculaire.

Quand suspecter une ataxie cérébelleuse héréditaire ?

Sur un arbre généalogique, les carrés représentent les hommes, les ronds représentent les femmes, la personne atteinte est en noir et si la personne est décédée, elle est barrée.

4 arbres généalogiques :

  • Premier cas : on a une personne atteinte d’une maladie X et on voit une transmission autosomique dominante de cette maladie : donc on pense à une maladie génétique.

  • Deuxième cas : on a une transmission autosomique récessive : les parents sont sains et on voit qu'il y a une consanguinité et donc c’est évocateur de ce type de transmission.

  • Le troisième cas est un cas sporadique (=isolé) : une seule personne est atteinte.

Attention : Si la personne est jeune (moins de 30 ans), cela est évocateur d’une ataxie cérébelleuse récessive même si c'est un cas isolé.

  • Le dernier cas, c’est la censure donc perte d’information due au décès prématuré d’un des parents c'est à dire qu’il est décédé à un âge qui ne dépasse pas de 10 à 15 ans l’âge où l’enfant a eu les premiers symptômes. On a une censure car le père aurait pu développer la maladie dans les quelques années suivant sa mort et donc on pourrait passer à côté d'une transmission autosomique dominante.

I. LES ATAXIES SPINOCEREBELLEUSES OU DOMINANTES (SCA)

A. Classification

Il y a plus de 15 gènes qui ont été identifiée et 30 loci qui sont en cours de recherche. Le mot ataxie vient du grec qui veut dire sans ordre donc dans ces maladies, on a du désordre dans la marche, une voix désordonnée, des mouvements des mains désordonnés et des yeux désordonnés. Cela peut nous faire penser à une ivresse alcoolique aigue quand on voit les patients se déplacer.

Il faut essayer de classer ces maladies et une des façons, c’est de se baser sur l’examen clinique ( qui consiste en la recherche de symptômes et de signes ). On a donc :

  • Groupe I : complexe (SCA I, II et III)

    • Atteinte des nerfs, retard mental

    • Ophtalmoparésie, atrophie du nerf optique

    • Parkinsonisme

    • Neuropathie périphérique

  • Groupe II (SCA7)

    • Dystrophie maculaire progressive qui aboutit à une cécité

  • Groupe III (SCA6)

    • C'est une ataxie pure : il n'y aucun autre symptôme à part l'ataxie

  • Groupe IX

    • Ataxie + un autre symptôme (ataxie + épilepsie, ataxie + retard mental...)

On peut avoir une classification en fonction des anomalies génétiques qui sous-tendent la maladie.

Il y a deux grands types de mutation :

  • On a les expansions de triplets CAG (au lieu d'avoir moins de 20 CAG qui se répètent, on va en avoir plus de 30) et c’est pathologique et on aboutit à un syndrome de poly Glutamine. On peut retrouver ce type de mutation dans les quatre groupes. Chacun des groupes peut être lié à cette expansion.

  • On a aussi des mutations faux-sens et on les retrouve dans tous les groupes sauf dans le groupe II.

Atteintes physiopathologiques : voir tableau

En France, dans 45% des cas on a les SCA par expansions de triplets CAG (poly-glutamine ou poly Glu ). Les SCA par faux sens sont minoritaires ( 8% des cas ). Et dans 1 cas sur deux, on n'est pas capable de trouver l’origine de la SCA à laquelle on est confrontée.

B. Corrélation entre le phénotype et le génotype

On peut essayer de relier la mutation et le tableau clinique qui est associé.

  • Dans SCA I, mise à part l’ataxie cérébelleuse qui caractérise tous les patients, on va avoir une dysarthrie (trouble de l’élocution) et une voix cassée (comme si on avait une laryngite). Ils ont aussi un syndrome pyramidal et des saccades hypométriques (fait référence à des troubles oculomoteurs : saccade de l’œil qui s’arrête avant d'atteindre la cible). L’examen des yeux est un élément fondamental de l’examen clinique pour les SCA.

  • Pour SCA II, on a des ROT (réflexes ostéo-tendineux) abolis et des saccades hypométriques et ralenties.

  • Dans SCA III, en plus de l’ataxie, on a des signes extrapyramidaux (signes parkinsoniens : lenteur, raideur, parfois un tremblement) et une diplopie ( le fait de voir double ).

  • Dans SCA 7, on a l’ataxie et une baisse de l’acuité visuelle.

  • Pour SCA17, on a aussi des troubles du comportement et cognitifs (démence, épilepsie...)

C. Notion d’anticipation

L’anticipation c’est quand une maladie apparait chez un enfant avant qu’elle apparaisse chez la personne qui lui a transmis. Ici on a un homme de 53 ans qui est porteur d'une extension CAG sur le locus de SCA7. L'extension est de 57 triplets et ces triplets ont tendance à être instable et lors de la transmission d'un parent à son enfant, l'extension peut augmenter. C'est ce qui s'est passé ici, cet homme a eu un garçon qui a eu 72 triplet, ce qui fait que l'enfant a développé des symptômes à 15 ans alors que le père à 53 ans n'est toujours pas malade. On retrouve cela dans SCA7, la maladie de Huntington... Cela est due à la taille de l’expansion CAG qui est corrélé à l‘âge de début de la maladie. Plus la taille est grande, plus la maladie est précoce et plus la maladie sera sévère.

Exemple : Pour SCAII, quand on a une petite extension, on peut juste avoir un tremblement postural et à l’inverse, quand on a une grande expansion sur le gène SCAII, on va avoir des troubles de la cognition qui correspond à une démence qui vont mimer une maladie d’Huntington. Donc en fonction de la taille, le phénotype va changer.

En fonction des deux grands groupes d’expansion, on va avoir des phénotypes dissociés. Si on a une SCA par expansion CAG donc SCA III, on a une variabilité de l’âge de début (en général vers 30 ans), une aggravation progressive, un phénotype complexe et une atrophie du vermis (partie centrale du cervelet) qui est moins importante que l’atrophie du tronc cérébral. Dans les SCA par mutation faux sens, on a un tableau qui est plus pur : on a une ataxie, un âge de début précoce (peut toucher les enfants), il y a peu d’aggravation (l'évolution est plus lente et moins sévère). C'est des enfants qui en plus de l'ataxie peuvent avoir un retard mental (mais qui n'évolue pas), une épilepsie (qui sera traitée par les médicaments). Lors d'une IRM on s'aperçoit que c'est le cervelet qui est atrophié alors que le tronc cérébral est normal.

L’IRM permet donc de savoir dans « quel case » se trouve le patient. C’est seulement si on identifie le gène en cause, qu’on va avoir une idée du pronostic et qu'on pourra faire un diagnostic chez les enfants pour savoir s'ils sont porteur de la mutation.

D. Illustration par des vidéos

Les vidéos montrant des patients, les personnes n’ayant pas été en cours ne pourront pas les voir. Nous avons donc fait un récapitulatif des vidéos pour une meilleure compréhension du cours.

  • SCA I : dysarthrie, tremblement, le polygone de sustentation est élargi (jambes et pieds écartés), pas de précision au niveau de la manœuvre doigts-nez avec un crochetage (petit arrêt avant le but).

  • SCA II : n’arrive pas à marcher sur une ligne. Il n'arrive pas à réaliser l'épreuve de la marche en tandem (on marche en mettant un pied devant l’autre bout à bout). Examen oculomoteur : le patient doit aller de la droite vers la gauche avec ses yeux et on les voit passer, ce qui est anormal.

  • SCA III : la plus fréquente. On a une dystonie du gros orteil ( le gros orteil est relevé ), avec une marche lente et une perte du ballant du bras (signes du syndrome parkinsonien). Au niveau des yeux, on a une diplopie.

  • SCA6 : ataxie pure qui peut débuter plus tard que 30 ans. Elle a du mal à effectuer la manœuvre doigts-nez

En routine, on recherche les gènes avec expansion de triplets : SCA 1, 2, 3, 6, 7,17 et DRPLA (atrophie dentato-rubro-pallido-luysienne) et les autres gènes sont encore du cadre de la recherche.

II. ATAXIES CEREBELLEUSES AUTOSOMIQUES RECESSIVES

A. Définition et répartition

C’est un groupe hétérogène avec des pathologies diverses qui sont héréditaires et neuro-dégénératives. Ces pathologies affectent le cervelet et/ou la colonne postérieure de la moelle épinière et les nerfs périphériques. Elles sont caractérisées par un syndrome cérébelleux avec plus ou moins d’autres symptômes neurologiques ou extra-neurologiques. Ce qui diffère avec les SCA c'est le début d'apparition de la maladie qui survient plus tôt (le plus souvent avant 30 ans). Après 10 ans d'évolution de la maladie, les patients ont un handicap majeur.

La réparation de ces ataxies récessives en France montre que dans 45% des cas, on n’est pas encore capable de trouver le gène responsable et dans le reste des cas, c’est la maladie de Friedreich qui est de loin la plus fréquente. Puis 15% des maladies sont rares et multiples et on peut les rencontrer en Alsace.

La deuxième cause la plus fréquente est l’ataxie télangiectasie. La difficulté pour un généticien de trouver le gène responsable de l'ataxie cérébelleuse ou pour trouver un nouveau gène causale est l’hétérogénéité allélique et non allélique.

B. L’hétérogénéité génétique allélique

En fonction des mutations dans un même gène, on va avoir des tableaux cliniques différents. Pour le cas de la maladie de Friedreich, on peut avoir un tableau clinique alors que dans un autre cas, on peut avoir un tout autre tableau. Cette maladie est une expansion du triplet GAA ( normalement on en a entre 7 et 20 et quand on en a plus de 90-100 on est muté).

Les tableaux sont :

    • EOFA :débute avant 10 ans

    • vLOFA et LOFA : dans ces deux cas, la taille de l'expansion est vraiment très petite (proche d'une taille normale) avec des âges de début de la maladie beaucoup plus tardif (25 ans pour LOFA et 40 ans pour vLOFA).

On a deux expansions dans la maladie de Friedreich (car c'est une maladie récessive) et c'est la taille de la plus petite expansion qui va déterminer le phénotype. En effet, le gène code pour une protéine qui s'appelle la frataxine et plus l'expansion sera grande, moins il y aura de synthèse de cette protéine. Le taux de protéine va donc être dicté par la plus petite expansion qui sera l'origine d'un petit taux d'ARN donc d'un petit peu de protéine.
C. L’hétérogénéité génétique non allélique

Avec des mutations dans des gènes différents, on aura le même tableau clinique. On peut avoir une ataxie avec déficit en vitamine E qui donne le même tableau clinique que la maladie de Friedreich (sauf que dans ce cas il y a un traitement). L'abétalipoprotéinémie donne aussi ce tableau clinique.

La maladie de Friedreich est une ataxie qui est mixte. Il y a plusieurs régions du système nerveux qui peuvent donner une ataxie : le cervelet, la partie postérieure de la moelle épinière (ataxie proprioceptive) ou des nerfs périphériques. Dans la maladie de Friedreich on a une ataxie à la fois cérébelleuse et proprioceptive donc mixte.

On a des atteintes neurologiques : ataxie mixte, dysarthrie, abolition des ROT, hypopallesthésie, ondes carrées, syndrome pyramidal, atrophie optique. Il y a aussi des atteintes extra-neurologiques : cardiopathie hypertrophique, scoliose, diabète, pieds creux et surdité. En IRM, on n’a pas ou peu d’atrophie cérébelleuse.

La maladie de Friedreich est une ciliopathie mitochondriale. Ces ciliopathies se caractérisent par l'atteinte de plusieurs organes.

D. Illustration sur les vidéos

  • Les ondes carrées : on demande au patient de fixer une cible devant elle, puis une cible de côté et de nouveau devant elle. On remarque un mouvement aléatoire, les yeux bougent alors que la cible est fixe (ce n’est pas un nystagmus). C’est un signe de la maladie de Friedreich donc dès qu’on voit ça à l’examen clinique, il y a une forte probabilité que ce soit une maladie de Friedreich.

  • Maladie de Friedreich débutante : en a une marche instable et un demi-tour difficile. Marche en tandem dificile.

E. Gène en cause

Le gène en cause est celui de la frataxine. 98% des mutations sont des expansions des triplets GAA. Au-delà d’une expansion de plus de 90 on a significativement moins d'ARN, moins de protéine et une perte de fonction de la protéine.

La frataxine est une protéine mitochondriale qui va assurer la synthèse des protéines à noyau fer-soufre. S'il y a perte de fonction, on a une altération du fonctionnement de la chaine respiratoire, une accumulation de fer, un stress oxydatif et finalement une mort cellulaire.

En traitement, on donne de l'idébénone ( le MNESIS ) qui favorise l’efficacité de la chaine respiratoire mitochondriale. On pensait au début qu'elle protégeait de la cardiopathie de la maladie de Friedreich mais des études récente n'ont pas prouvé l'efficacité de ce médicament sur le plan neurologique et cardiaque même s'il peut améliorer les activités de la vie quotidienne. On a des essais en cours sur des chélateurs du fer, des agonistes des récepteurs PPARgamma…etc.

Pour sortir de ce labyrinthe des maladies, il faut reposer sur la clinique et la biologie moléculaire.

F. Ataxies télangiectasie

On n’a pas de médicaments basés sur la classification physiopathologiques. Les ataxies récessives liées à un défaut de réparation de l’ADN provoquent des cassures (simples ou doubles brins) que la cellule n'arrive pas à réparer et qui s’accumulent et à ce moment, soit la cellule meurt soit il y aura un excès de développement de la cellule avec formation de cancers. Ce dernier ce trouve dans les ataxies télangiectasie, ataxies télangiectasie light disorder, AOA1 et 2 (ataxie avec apraxie oculomotrice) avec une dissociation oculo-céphalique (retard du mouvement des yeux qui arrivent à la cible après le mouvement de la tête).

AOA 2 a un phénotype homogène, un âge de début entre 13 et 18 ans, une ataxie cérébelleuse, une atrophie du cervelet, une neuropathie axonale sensitivomotrice (maladie des nerfs), apraxie oculomotrice (= dissociation oculo-céphalique) inconstance, élévation constante du biomarqueur AFP (protéine) qui est augmenté dans l'AOA 2 et dans l'ataxie télangiectasie.

Analyse moléculaire : on a un domaine fonctionnel qui est une hélicase (de réparation, maturation et terminaison de l’ARN) et c'est dans cette région que sont localisées les mutations faux-sens. On n’arrive pas à expliquer pourquoi les mutations dans ces gènes caractérisées par un défaut de réparation de l'ADN, vont se présenter par cette ataxie et ce problème oculomoteur. On ne peut pas se baser pour l'instant sur l'analyse moléculaire pour avoir une pertinence clinique. Il y a beaucoup de voies moléculaires qui sont en cause dans les ataxies récessives. Si on ne peut pas se baser sur la biologie moléculaire, alors il faut se baser sur la clinique.

G. Classification sur la clinique (le nom des maladies n'est pas important ici) 

  • Groupe 1 : L'ataxie n'est que d’origine cérébelleuse (pas de maladies des nerfs) même s’il peut y avoir d’autres symptômes associés ( épilepsie, cardiopathie... ). On a ARCA1, 2 et 3.

  • Groupe 2 : Ataxie avec neuropathie ( atteinte des nerfs ) seulement sensitive. On a FRDA (maladie de Friedreich), SANDO, IOSCA, AVEC, ABL

  • Groupe 3 : Ataxie avec neuropathie sensitive et motrice : ataxie télangiectasie par exemple.

Quand on sait dans quel groupe on est, on peut mettre en place un traitement pour les patients. D’abord on demande :

  • Histoire familiale : l’arbre généalogique (facile à deviner ou plus subtile)

  • A quel âge les symptômes ont commencé avec deux grands groupes : avant 10 ans (AOA1, ataxie télangiectasie) ou après 10 ans (cas de maladies moins connus comme SANDO ou ARCA1),

  • La sévérité de la maladie : comment est le patient quand on le voit (est ce qu'il marche? Est ce qu'il est en fauteuil roulant?). On peut faire score de sévérité de la maladie.

    • L’ataxie télangiectasie est une des maladies les plus sévère car elle débute vers 2 ans et donne des déficits en immunoglobulines sévère qui seront à l'origine d'infections à répétitions et donc une prédisposition aux cancers (lymphomes, leucémie…). En moyenne, à 18 ans, 50% des patients sont morts.

    • On peut avoir des maladies qui débutent très tôt mais qui sont moins sévères.

    • On a des maladies qui débutent aussi plus tard et qui sont moins sévères

Donc quand on voit le patient, on essaye de le mettre dans une case et cela permet d’avoir déjà une idée de la maladie.

  • symptômes cliniques associés à l’ataxie cérébelleuse : signes oculomoteurs, mouvements anormaux, retard mental ou cognitif, syndrome pyramidal…

  • Examen para-clinique : IRM (permet de savoir s’il y a une atrophie du cervelet et si elle est nette ou douteuse), électromyogramme (examen très désagréable où on délivre de l’électricité dans les membres et on met des aiguilles dans les muscles et cet examen permet de savoir s’il y a une atteinte des nerfs et si c’est que sensitif ou aussi moteur) et examens de laboratoire ( prise de sang et dosage des biomarqueurs ).

  • Séquençage de gènes/diagnostic

On est confronté à une vague de nouvelles informations et on va devoir gérer tout ça et les interpréter et savoir ce qui fait science à la lumière de la clinique.

III. ATAXIES CEREBELLEUSES LIE A L’X

Il y a trois maladies mais la plus importante, la plus attaquante et la plus fréquente c’est le Fragile X Tremor Ataxia Syndrome (FXTAS). C’est une ataxie et un tremblement postural lié au locus du X fragile.

A. Fragile X Tremor Ataxia Syndrome 

Le X fragile est la cause la plus fréquente de retard mental et de dysmorphie chez l’enfant. C’est une expansion de type CGG. Quand on a plus de 200 triplets (alors que normalement on en a moins de 50) on va avoir un X fragile. Il y a une zone intermédiaire, qu’on appelle la prémutation quand on a entre 55 et 200 triplets et là, on est à risque pour avoir le X fragile. Au début la prémutation servait déterminer le risque pour une mère de transmettre cette mutation à son enfant car pour une prémutation instable, on peut alors transmettre une mutation complète (à cause d’une augmentation du nombre de triplets) à son enfant. Dans ce cas-là, on propose de dépister les enfants in utero et si l’enfant est malade, on peut proposer une interruption médicale de grossesse. On sait depuis 10 ans que le fait de porter une prémutation est un risque pour le porteur (et pas pour l’enfant) de développer une maladie neurologique sévère. Cette maladie touche 1 homme sur 800 et 1 femme sur 250.

Cette maladie débute vers 60 ans et touche surtout les hommes. On trouve un tremblement intentionnel (quand on fait quelque chose avec une intention, on a un tremblement) dans 90% des cas, une ataxie cérébelleuse, un syndrome dysexecutif, un syndrome parkinsonien, une neuropathie axonale et un hyper signal des pédoncules cérébelleux moyens sur une IRM cérébrale.

C’est une chose d’être prémuté et porteur de la prémutation pour cette maladie mais c’est une autre d’avoir des symptômes (ataxie, tremblement) et c’est encore différent d’avoir un FXTAS.

B. Exemple : cas clinique

Il s’agit d’un homme qui a un tremblement essentiel, une marche anormale avec quelques embardées et donc on conclue à une ataxie cérébelleuse donc il n’a pas de tremblement essentiel. Donc on fait une IRM et on retrouve un hyper signal des pédoncules cérébelleux moyens et on a aussi une atrophie du cervelet, du cerveau et une atteinte de la substance blanche péri-ventriculaire des deux côtés donc c’est un tableau de FXTAS. Mais sur l’arbre généalogique, on ne voit pas de retard mental, ni de X fragile donc on ne pensait pas à cette maladie. Il a bien un FXTAS car il a 101 triplets donc il n’est plus dans la prémutation. C’est très important d’intervenir à ce moment-là pour le conseil génétique. Le papa n’était pas atteint du FXTAS (avait probablement un tremblement essentiel) donc le X muté vient de sa maman. On peut avoir un FXTAS même quand on n’a pas d’X fragile donc il faut surveiller la prémutation. Sa petite sœur est à risque d’avoir le X muté et donc sa fille à elle, peut aussi avoir la mutation, d’où l’importance du conseil génétique.

IV. CYTOPATHIES MITOCHONDRIALES

A. Définition

Ce sont des atteintes complexes liées à une pathologie de la mitochondrie, qui est le lieu de production d’énergie. S’il y a un dysfonctionnement, on a donc un déficit énergétique qui entraîne une altération cellulaire, voir la mort cellulaire. Le prototype de ces cytopathies, c’est la maladie de Friedreich. L’ADN mitochondriale est particulier et le tableau clinique est très complexe et correspond à l’association illégitime d’organes qui ont comme caractéristiques d’utiliser beaucoup d’énergie. Il s’agit donc du cœur, du cerveau, des muscles, du rein, de la peau, du pancréas, les yeux, l’oreille interne et certaines glandes. Donc quand on a une association avec ces organes, il faut penser à une cytopathie.

La classification qu’on peut faire c’est avec les mutations de l’ADN mitochondriale ou les mutations de l’ADN nucléaire qui code les protéines mitochondriales. Les structures de la mitochondrie peuvent aussi être codé par de l’ADN nucléaire. Les deux mutations peuvent aboutir à des cytopathies mitochondriales.

B. Syndrome de Kearns Sayre

Ce syndrome touche l’individu jeune (avant 20 ans). On observe :

  • Une ophtalmoplégie externe progressive (petit à petit, le patient ne peut plus regarder vers la gauche, la droite, le haut et le bas)

  • Une rétinite pigmentaire

  • troubles cardiaques : ces patients peuvent avoir des troubles de la conduction cardiaque, pouvant être sévères et aboutir à la mise en place d’un pacemaker ou au décès.

Donc on a le cœur, les muscles des yeux et la rétine qui sont touchés, ce qui est typique d’une maladie de la mitochondrie.

Les signes associés sont une ataxie, une petite taille, un diabète et une hyperparathyroïdie.

Après des examens complémentaires, on voit une hyperprotéinorachie (augmentation des protéines dans le liquide céphalo-rachidien), une hyperlactémie ainsi que des fibres rouges déchiquetés.

Ce syndrome est lié à des délétions de l’ADN mitochondrial. Il faut faire une biopsie musculaire, envoyer l’échantillon à des généticiens qui mettront en évidence des délétions de l’ADN mitochondrial.

En conclusion, les ataxies sont rares, multiples et très complexes. C’est très difficile car il y en a beaucoup. Il faut connaître la maladie de Friedreich pour les ataxies autosomiques dominantes, le SCA3 pour les ataxies autosomiques récessives et le FXTAS pour les ataxies liés à l’X

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