Ii histoire naturelle des sarcomes des tissus mous





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ASPECTS THERAPEUTIQUES ACTUELS

DES SARCOMES DES TISSUS MOUS DE L'ADULTE


I - INTRODUCTION



Si les sarcomes des tissus mous de l'enfant bénéficient actuellement d'un traitement général efficace, relativement standardisé, avec d'importants progrès sur le plan des résultats, il n'en est pas de même pour les sarcomes des tissus mous de l'adulte.

Actuellement, le traitement de ce type de tumeurs comporte deux objectifs : 1° Contrôle loco-régional par un traitement aussi conservateur que possible et efficace associant plusieurs moyens thérapeutiques : chirurgie complétée par la radiothérapie et éventuellement par la chimiothérapie. 2° Contrôle de la diffusion micrométastatique dont les modalités sont encore discutées.

Il s'agit dans l'ensemble d'un traitement difficile à réaliser, du fait de la rareté de ces tumeurs, de leur mode d'extension local, du volume tumoral atteint souvent important et de la variété des localisations anatomiques. Une meilleure connaissance des facteurs pronostiques permet maintenant une prise en charge mieux adaptée de ces malades.

Dans ce domaine, un traitement de qualité nécessite une approche multidisciplinaire faisant intervenir radiologue, pathologiste, chirurgien, radiothérapeute et chimiothérapeute.

Il faut également insister sur l'importance de la qualité du traitement initial réalisé. En effet, les résultats du traitement des récidives sont plus aléatoires.

II - HISTOIRE NATURELLE DES SARCOMES DES TISSUS MOUS



La connaissance de l'histoire naturelle de ces tumeurs permet de comprendre les principes thérapeutiques et d'expliquer les échecs éventuels.

Ces tumeurs ont une grande agressivité locale et présentent un risque métastatique qui fait l'essentiel du pronostic variable d'un malade à l'autre.

A. Extension locale



La croissance de la tumeur se fait de manière centrifuge avec compression en périphérie des tissus normaux aboutissant à une pseudo-encapsulation. Cette pseudo-capsule est faite d'une zone interne de tissu normal comprimé et d'une zone externe réactionnelle faite d'oedème et de capillaires. La tumeur présente des prolongements à travers la pseudo-capsule, aboutissant à des lésions satellites, microscopiques sinon macroscopiques.

En dehors de cette pseudo-capsule, l'extension se fait en grande partie suivant les plans anatomiques. Ainsi, au niveau des membres elle est surtout longitudinale. Les sarcomes prenant naissance dans une loge anatomique restent longtemps limités par les cloisons inter-musculaires, le périoste et les membranes inter-osseuses (forme intra-compartimentale). Lorsque ces plans anatomiques sont dépassés ou lorsque la tumeur prend naissance en dehors d'une loge anatomique (forme extra-compartimentale), l'extension est plus diffuse et se fait volontiers le long des axes vasculo-nerveux.

B - Métastases



Les métastases se font par voie hématogène quasi-exclusive et sont principalement pulmonaires. De 5 à 10 % des malades présentent des métastases d'emblée et au total, 50 à 60 % des malades présenteront des métastases. Ces métastases surviennent le plus souvent dans les deux ans qui suivent le diagnostic, mais certaines tumeurs peuvent donner des métastases tardives.

Les métastases par voie lymphatique sont rares d'emblée et si une atteinte ganglionnaire régionale est observée dans 5 % des cas, elle est habituellement tardive.


III - BILAN PRE-THERAPEUTIQUE



Il se doit d'apprécier l'extension loco-régionale et l'éventuelle présence de métastases à distance.

A. Extension loco-régionale



Ce bilan d'extension repose sur l'examen clinique, l'examen tomodensitométrique, indispensable pour les tumeurs rétropéritonéales, et surtout aujourd'hui l'examen par résonnance magnétique nucléaire, plus performante en particulier pour les tumeurs des membres. Cet examen est indispensable avant tout geste chirurgical ou biopsie pour tout tumeur profonde de plus de 5 cm de diamètre ou suspecte d’être un sarcome. Ces examens permettent de préciser la taille de la tumeur, son extension transversale et longitudinale, et l'envahissement des structures voisines : autres muscles, périoste, os, vaisseaux et gros troncs nerveux. Ils permettent également de découvrir un foyer tumoral à distance. Ces examens n'ont pas de valeur d'orientation diagnostique, sauf dans le cas particulier des liposarcomes bien différenciés qui donnent un signal particulier à ces examens. Dans des cas particuliers, d'autres examens peuvent être utiles : radiographie simple ("rayons mous" pour le diagnostic de lipome), scintigraphie osseuse, artériographie.


B. La recherche de métastases à distance


se fait surtout au niveau des poumons par la radiographie simple et l'examen tomodensitométrique.


C. Ainsi, au terme de ce bilan, la tumeur peut être classée en différents stades anatomocliniques (voir Facteurs pronostiques des sarcomes des tissus mous).



IV - MOYENS THERAPEUTIQUES



Ils sont de trois ordres : chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie.

A. Moyens chirurgicaux



Le traitement chirurgical reste la base du traitement curatif d'un sarcome des tissus mous. Ses principes ont cependant largement évolué au cours des 20 dernières années.

L'exérèse chirurgicale peut être schématisée en quatre types principaux auxquels correspondent des risques de récidive locale différents.

- Enucléation : il s'agit d'une exérèse limitée à la tumeur elle-même qui utilise le plan externe de la pseudo-capsule comme plan de clivage. Le taux de récidive locale est de 40 à 100 % (6).

- Exérèse locale large : elle correspond à la résection de la tumeur, de la pseudo-capsule et de quelques centimètres de tissus normaux autour. Le taux de récidive locale est de 30 à 50 %. Le risque d'une rechute locale est faible après une telle exérèse sur des tumeurs superficielles et peut-être aussi sur les lésions intramusculaires strictes de bas grade.

- Compartimentectomie : elle correspond à l'exérèse complète de tout le compartiment cellulo-musculaire atteint et emporte le ou les muscles atteints de leur origine à leur terminaison, ainsi que les axes vasculo-nerveux qui les traversent. Il s'agit d'une chirurgie délabrante qui s'applique surtout aux tumeurs des membres. Le taux de récidive locale est de 10 à 20 % (11).

- Amputation ou désarticulation dont le niveau est défini par la nécessité d'enlever l'ensemble des tissus atteints. Ainsi, une tumeur de la partie haute de la cuisse peut nécessiter une hémi-pelvectomie. Même après une telle exérèse, le risque de récidive locale n'est pas nul et reste de 10-20 % suivant les localisations.


B. Radiothérapie



- Il s'agit surtout de la radiothérapie externe qui est en règle associée à une exérèse chirurgicale. Elle peut être pré-opératoire, mais est surtout utilisée en post-opératoire.

Les champs d'irradiation doivent couvrir la tumeur, le compartiment dans lequel elle se développe et la cicatrice, ou au moins le lit tumoral avec des marges de sécurité de 5 à 7 cm dans tous les plans.

Après une dose de 45 à 50 Gy en 5 semaines, la radiothérapie est limitée au lit tumoral pour atteindre à ce niveau 60 à 70 Gy.

On utilise le plus souvent une photonthérapie, plus rarement une cobalthérapie. L'emploi des électrons est dévolu à des traitements de lits tumoraux peu profonds.

- En dehors de la radiothérapie externe, d'autres techniques peuvent être, dans certains cas particuliers, utilisées : curiethérapie interstitielle nécessitant la mise en place de gaines vectrices au moment de la chirurgie ; cette technique permet de réaliser une meilleure protection des tissus sains et est utile surtout pour les extrémités lorsque l'exérèse chirurgicale ne peut être complète pour des raisons anatomiques. L'expérience du Memorial Sloan Kettering Cancer Center a démontré que la curiethérapie réduisait le risque de rechute locale en traitement complémentaire d'une exérèse non radicale dans les sarcomes des membres et de la paroi du tronc (16). Ceci semble vrai seulement pour les tumeurs de haut grade. Les avantages en terme d'efficacité et de tolérance, comme l'intérêt de son utilisation pour délivrer une surimpression sur une zone à risque, associée à une radiothérapie post-opératoire conventionnelle, restent à démonter. Un rôle intéressant de cette technique pourrait être le traitement de sarcomes en territoire déjà irradié (28). Sa place reste donc à préciser, de même que celle de la radiothérapie peropératoire dont plusieurs études pilotes ont été réalisées dans les sarcomes rétropéritonéaux. Pour ces localisations, un essai randomisé est en faveur de son efficacité sur la survie sans rechute locale (25).


C. Chimiothérapie



Les cytostatiques efficaces :

Les deux cytostatiques les plus efficaces sont la doxorubicine et l'ifosfamide. D'autres sont également efficaces mais à un moindre degré : dacarbazine en premier lieu, cyclophosphamide, cisplatine.

De nombreuses combinaisons ont été réalisées autour de la doxorubicine dont l'efficacité par rapport à l'emploi de la doxorubicine seule reste controversée. L'association dite CYVADIC (cyclophosphamide, vincristine, adriamycine, dacarbazine) a été longtemps la référence ; en fait, il apparait que l'apport de la vincristine et du cyclophosphamide au tandem doxoribicine-dacarbazine soit faible en terme d'efficacité, au prix d'un surcroit de toxicité.

L'association doxorubicine-dacarbazine et ifosfamide apparait aujourd'hui la plus active avec des taux d'efficacité de 35-50 %, au prix toutefois d'une forte toxicité. Les traitements restent du domaine de l'évaluation clinique d'autant que les gains observés en terme de survie pour les malades, tous en phase avancée de leur maladie, restent très faibles.

L'utilisation récente de facteurs de croissance médullaire (GCSF ou GMCSF) permet une meilleure tolérance de ces drogues sur le plan hématopoïétique et de ce fait permet d'obtenir une intensité relative de dose plus proche de l'optimal, et surtout une diminution des toxicités hématologiques.

Signalons que l'efficacité rapportée est appréciée sur la modification de taille de la tumeur évaluée cliniquement ou mieux par les examens tomodensitométriques ou par résonnance magnétique nucléaire. L'efficacité appréciée par l'examen histologique est parfois en désaccord dans un sens ou dans l'autre.

Le meilleur élément prédictif d'une bonne réponse est un bon état général du malade pour les facteurs généraux, et un grade histologique élevé pour les facteurs tumoraux.
Les différents types de chimiothérapie :

Suivant la situation clinique dans laquelle la chimiothérapie est administrée, elle sera dite palliative, adjuvante ou néo-adjuvante.

- Chimiothérapie palliative : il s'agit d'une chimiothérapie administrée pour une tumeur métastatique, ou localement très évoluée, dans le but d'entrainer une régression transitoire, sans espoir de guérison. Dans cette indication, hors essai, la chimiothérapie initiale de référence reste une monochimiothérapie par doxorubicine.

- Chimiothérapie adjuvante : elle est administrée après que le contrôle local de la tumeur primitive soit acquis. Son but est de stériliser une éventuelle dissémination micrométastatique non objectivable. Elle aboutit donc théoriquement à une diminution du nombre de métastases ultérieures. L'efficacité de la chimiothérapie dans cette indication reste discutée. Une métaanalyse sur données patients a retrouvé un impact significatif sur la survie sans rechute et sans métastase, mais sans effet significatif sur la survie globale (27). Cette indication de chimiothérapie reste, pour l'heure du domaine de la recherche clinique.

  • Chimiothérapie néo-adjuvante : elle est administrée en première intention avant la chirurgie pour une tumeur localement évoluée, dans le but de faire diminuer le volume tumoral et de pouvoir réaliser un traitement local conservateur. Elle permet aussi une évaluation de l'efficacité de la chimiothérapie sur une tumeur donnée, en extrapolant ces données sur les micrométastases indétectables et donc sur le devenir général de la maladie. Les expériences dans cette indication sont limitées et concernent surtout des tumeurs localement évoluées non opérables d'emblée. Dans cette indication la chimiothérapie peut être une alternative à la radiothérapie pré-opératoire ou à des gestes mutilants.



d – STI571 et tumeurs stromales du tube digestif



Les tumeurs stromales du tube digestif sont caractérisées par une mutation activatrice du gène c-kit qui code pour un récepteur de facteurs de croissance. Cette protéine trans-membranaire est le récepteur du facteur de croissance des cellules souches hématopoïétiques (stem cell factor) qui a une activité tyrosine kinase si le ligand est fixé sur le récepteur. La mutation de cette protéine entraîne une activité tyrosine kinase constante. Cette activité tyrosine kinase constitue une étape dans le déclenchement du processus mitotique.

Le STI571 inhibiteur des tyrosines kinases de type KIT a été utilisé pour la première fois pour traiter une tumeur stromale digestive en mars 2000 avec une efficacité spectaculaire. Depuis, ce traitement a été utilisé sur environ 200 patients en France avec un taux de contrôle de la tumeur d'environ 80 %.

e – Isolation-perfusion des membres avec TNF



Si les expériences anciennes de chimiothérapie par voie intraartérielle ont été abondonnées par la grande majorité des équipes, l’introduction récente du TNF (tumor necrosis factor) a produit des résultats très prometteurs en terme de contrôle locorégional. Ce traitement est applicable aux tumeurs des membres inopérables. Il consiste à produire une circulation extracorporelle du membre atteint, une hyperthermie et l’application régionale de TNF associé au Melphalan. Cette technique permet d’obtenir une réponse tumorale complète dans 40 % des cas et des réponses partielles supérieures à 50 % dans 50 % des cas, permettant d’éviter les amputations près de 9 fois sur 10.

Ce traitement doit reste purement local pour éviter les effets secondaires liés au passage systémique du TNF. Il demeure donc un traitement régional. Les effets d’une combinaison d’un traitement par isolation-perfusion au TNF et d’une chimiothérapie systémique sont inconnus.

V - INDICATIONS THERAPEUTIQUES



Les indications thérapeutiques dépendent de l'absence ou de la présence de métastases, de la possibilité d'un traitement conservateur d'emblée, et du type histologique embryonnaire (rhabdomyosarcome embryonnaire) ou non de la tumeur (schéma).

Ainsi :

- Priorité est donnée à la chirurgie large mais conservatrice pour toutes les tumeurs M0 de type non embryonnaire, de petite taille ou de taille accessible.

- Priorité est donnée à la chimiothérapie pour toutes les tumeurs métastatiques d'emblée, les tumeurs embryonnaires et les grosses tumeurs non accessibles à un traitement chirurgical conservateur. On rediscute après un certain nombre de cures l'accessibilité à une intervention conservatrice de seconde intention.

A. Malades sans métastase décelable




1. Traitement loco-régional




1.1. Malades opérables d'emblée.


Pour les tumeurs des membres, deux attitudes peuvent se discuter : chirurgie radicale exclusive (amputation ou compartimentectomie) ou association d'une chirurgie conservatrice et d'une radiothérapie complémentaire.

L'approche chirurgicale exclusive conduit à une indication d'amputation dans 20 à 50 % des cas, ce qui peut être considéré comme une altération importante de la qualité de vie des malades.

La possibilité d'une exérèse chirurgicale radicale dépend en outre étroitement des localisations tumorales : si elle est facilement réalisable au niveau des membres, cette possibilité est plus rare pour les tumeurs des parois du tronc, du pelvis, du rétropéritoine et même des racines des membres.

Les résultats obtenus par l'association chirurgie/radiothérapie post-opératoire sont satisfaisants, avec un taux de récidives locales limité de 10 à 30 %, dépendant en particulier des localisations tumorales et des volumes traités, et sont comparables aux résultats obtenus par la chirurgie radicale exclusive (19). Un seul essai randomisé, avec un nombre restreint de patients, a comparé les effets sur la survie sans rechute locale de l'association chirurgie non radicale et radiothéraie post opératoire, et d'une chirurgie radicale (amputation) sur des sarcomes des membres (22). Les résultats sont en faveur d'une équivalence. L'analyse de la littérature retrouve par ailleurs des résultats similaires entre les 2 types de traitement. De ce fait l'association d'une chirurgie non radicale conservatrice (exérèse large) et d'une radiothérapie post-opératoire est actuellement le traitement locorégional le plus employé.

Certains principes doivent être respectés :

- Sur le plan chirurgical, il doit s'agir d'une exérèse en bloc de la tumeur, des trajets biopsiques antérieurs avec une marge de sécurité de quelques centimètres dans tous les plans (la tumeur ne doit jamais être vue par le chirurgien). La qualité de cette exérèse doit être vérifiée histologiquement (intérêt de l'encre de Chine pour bien visualiser les marges ; intérêt dans certaines situations de l'examen extemporané des marges pour décider de l'étendue de l'exérèse). Dans certains cas particuliers, une exérèse chirurgicale conservatrice sans radiothérapie complémentaire est réalisable : il s'agit des tumeurs superficielles ne dépassant pas l'aponévrose superficielle et pour peut-être des tumeurs restant intramusculaires, et dont l'exérèse complète vérifiée histologiquement est possible. En cas de résidu tumoral macroscopique, une reprise chirurgicale du lit opératoire doit être, si cela est possible, réalisée avant l'irradiation (14).

Si une chirurgie conservatrice n'est pas réalisable, il conviendra de choisir une autre option thérapeutique, telle une amputation dans les localisations des membres, ou un traitement pré-opératoire.

- En ce qui concerne l'irradiation post-opératoire, les volumes à irradier doivent être parfaitement définis par une concertation entre le chirurgien, le radiothérapeute et l'anatomo-pathologiste (mise en place de clips métalliques en cours d'intervention) et sont fonction de la localisation anatomique de la tumeur, de son volume et de son extension locale. La dose totale délivrée est également importante (12)
Lorsque l'exérèse tumorale est marginale, par exemple le long d'axes vasculo-nerveux de proximité par exemple, peut se discuter en peropératoire une curiethérapie ou pour les localisations tronculaires profondes telles le rétropéritoine ou le pelvis, une radiothérapie peropératoire. L'apport de telles techniques qui exigent une bonne coordination des thérapeutes et des diagnosticiens (radiologues, anatomo-pathologistes) reste du domaine de l'évaluation.

1.2. Malades non opérables d'emblée


Il s'agit des malades porteurs d'une tumeur localement évoluée, mais sans métastase décelable. Pour ces malades, une exérèse large conservatrice et satisfaisante n'est pas réalisable d'emblée. Lorsqu'il s'agit d'une tumeur des membres, une amputation peut toujours être discutée, mais si l'on a pour objectif d'être conservateur, ces malades peuvent, comme pour les autres localisations, bénéficier de traitements pré-opératoires.

Il peut s'agir d'une radiothérapie pré-opératoire (26), ou mieux d'une chimiothérapie pré-opératoire, dite néo-adjuvante. Celle-ci a été réalisée dans un premier temps en intra-artériel (10) mais c'est surtout une chimiothérapie systémique, néo-adjuvante, qui est actuellement réalisée. Cette dernière donne en effet les mêmes résultats sur le plan local qu'une chimiothérapie intra-artérielle, et a en outre l'avantage théorique de prendre en compte le risque de diffusion métastatique de la tumeur (5, 24).

L'utilisation d'une chimiothérapie d'induction permet la réalisation d'un traitement conservateur satisfaisant secondaire pour plus de 70 % des malades. Il semble qu'une bonne réponse est plus souvent obtenue pour les tumeurs de haut grade de malignité et qu'une bonne réponse à la chimiothérapie d'induction soit corrélée à un meilleur pronostic (20).

Cette attitude thérapeutique demande cependant à être mieux précisée afin de mieux définir les paramètres susceptibles d'influencer l'efficacité de la chimiothérapie, et les critères de réponse, notamment radiologiques et histologiques, afin d'adapter la suite du traitement en fonction de l'efficacité anti-tumorale.

Pour les tumeurs évoluées des membres, la technique d’isolation-perfusion avec TNF constitue une alternative intéressante avec d’excellents résultats sur le plan du contrôle local. Cette technique est actuellement disponible en France dans un petit nombre d’équipes.

2. Chimiothérapie adjuvante


Ce type de traitement ne peut bénéficier qu'aux malades dont le risque métastatique est élevé. Pour les tumeurs de grade I et les tumeurs superficielles de grade II, un tel traitement doit être exclu.

Les résultats des études randomisées publiés dans la littérature sont contradictoires (1-4, 7-9, 13, 15, 18, 21, 23) et l'intérêt de la chimiothérapie adjuvante dans les sarcomes des tissus mous de l'adulte reste discuté mais certaines études ont montré une efficacité, en terme de rechute, voire de survie globale (13, 21, 23). Plusieurs méta-analyses portant sur tout ou partie des essais publiés et prenant en compte toutes localisations ou seulement les membres, ont montré un gain en terme de survie sans rechute ou sans métastase (17, 27,29), mais sans effet significatif sur la survie globale (27).

Ce type de traitement ne peut être efficace que s'il s'adresse à des malades à haut risque métastatique, s'il comporte des médicaments efficaces sur les sarcomes des tissus mous, s'il est effectué précocément après la chirurgie et s'il est réalisé avec l'intensité de doses la meilleure possible.

Actuellement, compte tenu du caractère encore controversé des résultats, la chimiothérapie adjuvante ne peut être envisagée que dans le cadre d'études contrôlées.

B. Malades avec métastases



Il s'agit alors d'un traitement à visée palliative, et suivant les cas peuvent être utilisées : une chimiothérapie palliative, une radiothérapie palliative, ou plus rarement une exérèse chirurgicale limitée, en particulier des métastases pulmonaires : ces atteintes, si elles sont détectées suffisamment précocement, peuvent être traitées dans de bonnes conditions et permettent d'espérer des survies à moyen terme, supérieures à 2 ans chez plus de 20 % des malades.

C. Surveillance des malades traités



La surveillance après le diagnostic d'un sarcome des tissus mous est donc essentielle pour, d'une part détecter les rechutes possibles locales ou générales, de manière précoce, pour permettre un rattrapage thérapeutique efficace. Elle permet d'autre part d'évaluer les séquelles thérapeutiques qui sont susceptibles de mettre en question l'avenir fonctionnel, voire vital des patients, de même que la possibilité de survenue d'autres cancers, encore aujourd'hui mal évaluée pour les sarcomes.
Les résultats globaux d'une telle attitude thérapeutique sont de l'ordre de 50 % de survie à 5 ans pour l'ensemble des sarcomes des tissus mous de l'adulte.

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Tumeurs des tissus mous - Groupe Sarcomes FNCLCC - Tome II – 2004 -

Aspects thérapeutiques actuels des sarcomes des tissus mous de l'adulte

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«sommes» abondamment documentées et richement illustrées : Histoire Naturelle, Encyclopédie de Diderot et d'Alembert






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