Dossier de demande d'allocation de recherche pour la rentrée 2010





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ECOLE DOCTORALE DES SCIENCES DE LA VIE ET DE LA SANTE

Dossier de demande d'allocation de recherche pour la rentrée 2010



Laboratoire d'accueil : EA3843
Directeur du laboratoire : Pr Hélène Peigue-Lafeuille
Directeur de thèse : Dr Jean-Luc Bailly
Co-Directeur :
Date d'obtention de l'HDR du Directeur de thèse : 12 juin 2002
Date d'obtention de l'HDR du co-directeur éventuel :
Titre de la thèse : Rôle de la recombinaison génétique dans l’histoire évolutive des populations d’entérovirus type 71
Exposé du sujet proposé:
Les entérovirus (EV) sont de petits virus (environ 30 nm de diamètre) dépourvus d’enveloppe avec un génome d’ARN positif. D’un point de vue taxonomique, ils appartiennent à la famille des Picornaviridae et les entérovirus humains (une centaine de sérotypes) sont regroupés en 4 espèces, HEV-A à HEV-D. L’initiative lancée par l’Organisation Mondiale de la Santé en 1988 a permis d’éradiquer la poliomyélite dans plusieurs régions du monde mais d’autres entérovirus circulent provoquant des épidémies parfois de grande ampleur ; parmi eux, l’entérovirus type 71 (EV-71, HEV-A).
L’EV-71 a été isolé initialement en 1969 (USA, Californie) pendant une épidémie d’encéphalite mais une étude rétrospective récente a montré sa présence dès 1965 aux Pays-Bas. Dans la région Asie Pacifique, l’infection à EV-71 survient principalement chez les enfants de moins de cinq ans et prend majoritairement la forme d’un syndrome pied-main-bouche d’évolution bénigne. Depuis les épidémies importantes en Malaisie (1997) et à Taiwan (1998), l’infection à EV-71 est considérée comme un problème de santé publique par un nombre croissant de pays, justifiant l’étude de la pertinence de la mise au point d’un vaccin spécifique. Au cours des épidémies, des manifestations cérébrales peuvent être observées, méningites aseptiques, paralysie flasque aiguë ou encéphalite parfois associée à des atteintes pulmonaires, ces deux derniers tableaux étant gravissimes.
Trois génogroupes sont décrits, EV-71/A à EV71/C. Le génogroupe A n’est représenté que par la souche « prototype » initialement isolée en 1969. Dans le génogroupe B, les souches les plus anciennes sont classées dans le sous génogroupe B1 qui comprend aussi celles associées à deux épidémies en Europe (Bulgarie, 1975 ; Hongrie, 1978). Les souches plus récentes (sous groupe B5) ont été isolées à l’origine au Japon et dans la Province de Sarawak (Malaisie) en 2003, puis associées à des épidémies jusqu’en 2008 dans d’autres régions géographiques (Singapour, Brunei, Thaïlande, Taiwan).

Dans le génogroupe EV-71/C, la majorité des souches appartient aux sous groupes C1, C2 et C4. Les premiers isolements des souches C1 ont été notés en Amérique du Nord (1980-1990) et le début de leur divergence génétique a été estimé entre 1983 et 1985 par datation moléculaire avec la séquence génique 1DVP1 (protéine de capside VP1). Les souches C1 sont largement répandues dans le monde et nos travaux indiquent qu’une sous population a commencé sa dissémination entre 1993 et 1996 en Europe sans qu’aucune épidémie n’ait été rapportée. L’analyse phylogénétique du groupe C2 montrent des caractéristiques similaires : une divergence initiale au début des années 1990, une large dissémination mondiale et une sous population qui se propage en Europe depuis le début des années 2000. Enfin, depuis 2007, des épidémies massives se produisent chaque année en Chine impliquant le génogroupe EV-71/C4. Ce virus a commencé sa divergence parallèlement à celle des groupes C1 et C2 (début des années 1990). Il a aussi été détecté au Japon et au Vietnam, et sporadiquement en Europe (Allemagne, Autriche, France) en 2004. La circulation de l’EV-71 ne fait pas l’objet d’une surveillance obligatoire en France et l’épidémiologie du virus est encore mal connue dans l’ensemble des pays européens.
Grâce à des collaborations avec d’autres laboratoires internationaux impliqués dans le diagnostic et la surveillance des infections à entérovirus, nous avons constitué une biothèque représentant des souches d’EV-71 et d’autres sérotypes de l’espèce A, en circulation dans 8 pays européens. Les travaux de l’équipe ont pour but d’évaluer si l’évolution génétique de l’EV-71 peut constituer un risque épidémique à venir dans les pays où ce virus n’est actuellement pas associé à un problème de santé publique.
L’objectif général du projet de thèse a pour but d’identifier les profils phylogéographiques (dissémination dans le temps et dans l’espace) des populations virales pour étudier leur mode d’évolution génétique, en particulier le rôle de la recombinaison génétique intertypique.
Deux approches seront mises en œuvre : 1) l’analyse phylogénétique des séquences génomiques virales et 2) l’étude expérimentale in vitro de souches recombinantes. L’approche phylogénétique sera utilisée pour identifier les virus en circulation et déterminer si la recombinaison génétique a été associée à leur émergence. Cette approche permettra aussi de retracer leur histoire évolutive (datation moléculaire des lignées, forces sélectives, évolution démographique).

L’étude expérimentale a pour objectif d’approfondir l’analyse du rôle de la recombinaison génétique dans l’évolution virale. Elle consistera à obtenir des souches d’EV-71 chimères par une approche de génétique inverse et analyser leur stabilité génétique. Ces virus chimères, produits en laboratoire NSB3, seront obtenus par substitution de segments génomiques issus de sérotypes d’entérovirus d’espèces virales différentes.
L’analyse comparée des caractéristiques phylogénétiques des populations virales d’une part, et des propriétés infectieuses des virus chimères d’autre part, a pour but d’apprécier le potentiel évolutif de l’entérovirus 71 par recombinaison génétique avec d’autres entérovirus en co-circulation.

Liste des 8 meilleures publications du Directeur de thèse de 2007 à 2011


  1. Mirand A, Henquell C, Archimbaud C, Peigue-Lafeuille H, Bailly JL. Emergence of recent echovirus 30 lineages is marked by serial genetic recombination events. J Gen Virol (2007) 88: 166–176. [IF=3,26]




  1. Mirand A, Henquell C, Archimbaud C, Chambon M, Charbonne F, Peigue-Lafeuille H, Bailly JL. Prospective identification of enteroviruses involved in meningitis in 2006 through direct genotyping in cerebrospinal fluid. J Clin Microbiol (2008) 46: 87–96. [IF=4,16]




  1. Bailly JL, Mirand A, Henquell C, Archimbaud C, Chambon M, Charbonné F, Traoré O, Peigue-Lafeuille H. Phylogeography of circulating populations of human echovirus 30 over 50 years: Nucleotide polymorphism and signature of purifying selection in the VP1 capsid protein gene. Infect Genet Evol (2009) 9: 699–708. [IF=3,22]




  1. Mirand A, Schuffenecker I, Henquell C, Billaud G, Jugie G, Falcon D, Mahul A, Archimbaud C, Terletskaia-Ladwig E, Diedrich S, Huemer HP, Enders M, Lina B, Peigue-Lafeuille H, Bailly JL. 2010. Phylogenetic evidence for a recent spread of two populations of human enterovirus 71 in European countries. J Gen Virol (2010) 91:2263–2277. [IF=3,26]




  1. Schuffenecker I, Mirand A, Antona D, Henquell C, Chomel JJ, Archimbaud C, Billaud G, Peigue-Lafeuille H, Lina B, Bailly JL. Epidemiology of human enterovirus 71 infections in France, 2000-2009. J Clin Virol (2011) 50: 50–56. [IF=3,12]




  1. Bailly JL, Mirand A, Henquell C, Archimbaud C, Chambon M, Regagnon C, Charbonné F, Peigue-Lafeuille H. 2010. Repeated genomic transfers from echovirus 30 to echovirus 6 lineages indicate co-divergence between co-circulating populations of the two human enterovirus serotypes. Infect Genet Evol. (in press) PubMed PMID: 20615482. doi: 10.1016/j.meegid.2010.06.019. [IF=3,22]




  1. Henquell C, Guglielmini J, Verbeeck J, Mahul A, Thibault V, Lebray P, Laperche S, Trimoulet P, Foucher J, Le Guillou-Guillemette H, Fouchard-Hubert I, Legrand-Abravanel F, Métivier S, Gaudy C, D'Alteroche L, Rosenberg AR, Podevin P, Plantier JC, Riachi G, Saoudin H, Coppere H, André E, Gournay J, Feray C, Vallet S, Nousbaum JB, Baazia Y, Roulot D, Alain S, Loustaud-Ratti V, Schvoerer E, Habersetzer F, Pérez-Serra RJ, Gourari S, Mirand A, Odent-Malaure H, Garraud O, Izopet J, Bommelaer G, Peigue-Lafeuille H, van Ranst M, Abergel A, Bailly JL. Evolutionary history of hepatitis C virus genotype 5a in France, a multicenter ANRS study. Infect Genet Evol. 2011 Jan 18. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 21251997. [IF=3,22]


Liste des 8 meilleures publications du Co-Directeur éventuel de 2007 à 2011



Liste des thèses dirigées ou co-dirigées par le Directeur de thèse de 2007 à 2011



Audrey Mirand. Apport du génotypage des entérovirus à l'épidémiologie moléculaire des souches responsables d'épidémies de méningites et à la mise en évidence de la fréquence des souches d'origine recombinante, thèse soutenue le 26 septembre 2007.
Romain Volle. Diagnostic, épidémiologie et pathogénie des infections neuro méningées à entérovirus : développement de méthodes sensibles de génotypage et de quantification de la charge virale

Soutenance prévue en janvier 2014

Liste des thèses dirigées ou co-dirigées par le co-directeur éventuel de 2007 à 2011




Liste des publications issues de la thèse des étudiants mentionnés ci-dessus (encadrés par Directeur et co-directeur éventuel)





  • Mirand A, Archimbaud C, Henquell C, Michel Y, Chambon M, Peigue-Lafeuille H, Bailly J-L. Prospective identification of HEV-B enteroviruses during the 2005 outbreak. J Med Virol (2006) 78: 1624–1634. [IF=2,83]




  • Mirand A, Henquell C, Archimbaud C, Peigue-Lafeuille H, Bailly J-L. Emergence of recent echovirus 30 lineages is marked by serial genetic recombination events. J Gen Virol (2007) 88: 166–176. [IF= 3,26]




  • Mirand A, Henquell C, Archimbaud C, Chambon M, Charbonne F, Peigue-Lafeuille H, Bailly J-L. Prospective Identification of Enteroviruses Involved in Meningitis in 2006 through Direct Genotyping in Cerebrospinal Fluid. J Clin Microbiol (2008) 46: 87–96. [IF=4,16]



Devenir des anciens étudiants mentionnés ci-dessus



Audrey Mirand a été reçue au concours de MCU-PH en avril 2009, en Bactériologie-Virologie (section 4501 du CNU) ; elle est en poste en Virologie, Université d’Auvergne, Clermont-Ferrand.


Contrats obtenus pendant la période 2007-2011



2009. PRAI LifeGrid 2. Conseil Régional d’Auvergne. Développement d’un système d’information pour le génotypage et l’épidémiologie moléculaire des entérovirus (subvention = 20 000 euros)

Observations



Fiche SIREDO

EA-3843 Génétique, variabilité et pouvoir pathogène des virus ARN, Clermont Université (H. Peigue-Lafeuille)
Directeur de thèse : Jean-Luc Bailly (MCU)

j-luc.bailly@u-clermont1.fr
Titre : Rôle de la recombinaison génétique dans l’histoire évolutive des populations d’entérovirus type 71
Les infections à entérovirus 71 (EV-71) surviennent principalement chez les enfants de moins de cinq ans et prennent la forme d’un syndrome pied-main-bouche d’évolution bénigne. Au cours des épidémies, des manifestations cérébrales peuvent être observées, méningites aseptiques, paralysie flasque aiguë ou encéphalite parfois associée à des atteintes pulmonaires, ces deux derniers tableaux étant gravissimes. Ces épidémies sont considérées comme un problème de santé publique par un nombre croissant de pays de la zone Asie Pacifique. La circulation de l’EV-71 ne fait pas l’objet d’une surveillance obligatoire en France et l’épidémiologie du virus est encore mal connue dans les pays européens.

Une biothèque de souches d’EV-71 et d’autres entérovirus apparentés collectées dans 8 pays européens a été constituée. L’objectif sera de caractériser les populations virales et leur mode d’évolution génétique.

L’analyse phylogénétique des séquences génomiques virales sera utilisée pour identifier les populations virales en circulation, détecter une origine recombinante éventuelle et retracer leur histoire évolutive. Une étude expérimentale in vitro de souches recombinantes a pour objectif d’approfondir l’étude du rôle de la recombinaison génétique. Elle consistera à obtenir des souches d’EV-71 chimères par une approche de génétique inverse et analyser leur stabilité génétique.
Mirand, et al. 2010. Phylogenetic evidence for a recent spread of two populations of human enterovirus 71 in European countries. J Gen Virol 91:2263–2277.
Schuffenecker, et al. 2011. Epidemiology of human enterovirus 71 infections in France, 2000-2009. J Clin Virol. 50: 50–56.

Nombre de caractères = 1941/1990


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