Un gène est une partie de la molécule d’adn qui peut être transcrit en arn





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date de publication01.11.2017
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Les OGM : Organismes Génétiquement Modifiés
Intervention de Mme MOUNIER, Maître de Conférences

UCBL Lyon I, CGMC, Bat Gregor Mendel
Stage à Public désigné 00180 du PAF SVT 2008-2009 – Académie de Lyon
« OGM » implique un transfert de gène, donc l’étude d’OGM nécessite de bien connaître la structure de l’ADN et des outils qui permettent de le manipuler.
LES OUTILS DU GENETICIEN
1) La structure de l’ADN

Un gène est une partie de la molécule d’ADN qui peut être transcrit en ARN. Le génome humain contient plus de 3 milliards de paires de bases (par génome haploïde) mais seulement 1-2% de gènes. Un gène eucaryote peut contenir des exons et des introns, ces derniers ne sont pas présents dans la molécule d’ARN mature.

L’ADN est une longue molécule double brin qu’on lit par convention de 5’ vers 3’. Les deux brins sont reliés au niveau de leurs bases azotées, par appariement des bases complémentaires, A-T et C-G, par le biais de liaisons hydrogènes, liaisons faibles pouvant être rompues par la chaleur, 90 - 100°C. Il y a 3 liaisons H entre G et C contre seulement 2 entre A et T. Par conséquent les régions de l’ADN riches en G et C sont plus stables. A l’intérieur d’un brin, les nucléotides adjacents sont reliés entre eux par une liaison phosphodiester, liaison covalente qui est crée ou rompue par action d’une enzyme.

Le sens de transfert de l’information génétique, ou dogme de la génétique moléculaire, est unidirectionnel : l’ADN est transcrit en ARN, seuls les ARNm sont traduits en protéines. Mais ce dogme est égratigné car les rétrovirus peuvent faire de l’ADN à partir d’ARN.

Un des 2 brins d’ADN est le brin matrice, utilisé pour la fabrication de l’ARN (le brin à partir duquel l’ARN polymérase fabrique l’ARN), l’autre brin est le brin codant (ou non matrice), car sa séquence est identique à celle de l’ARNm « qui a le code »
2) La manipulation de l’ADN 
Quand on manipule l’ADN in vitro et si on le réintroduit dans une cellule, on doit observer et analyser les effets obtenus au niveau de la cellule, l’organisme et la population. On peut manipuler plus facilement l’ADN car il est très résistant, l’ARN est très fragile de par sa structure.

La découverte de l’enzyme transcriptase reverse a été un progrès technique considérable car on a pu produire un ADN, manipulable, à partir des ARN.

Les principales enzymes permettant de manipuler l’ADN sont les nucléases (couper), les polymérases (copier) et les ligases (coller). Notez qu’il existe d’autres enzymes, dite de modification de l’ADN.

Les enzymes de restriction ou endonucléases permettent de couper l’ADN, chacune au niveau d’un site spécifique, le site de restriction. Histoire plus longue !

L’enzyme Eco RI est la première enzyme de restriction isolée chez Escherichia coli, souche R. Les endonucléases isolées ensuite chez cette bactérie ont été nommées Eco RII, RIII etc.

Eco RI reconnaît la séquence 5’GAATTC3’ (ce site est un palindrome car complémentaire de CTTAAG).

Il existe trois types de coupures selon les enzymes :

5’ 3’ 3’ 5’
3’ 5’ sortant franche 5’ 3’ sortant








Afin de copier de l’ADN, on fournit à l’ADN polymérase (qui polymérise de 5’ en 3’) dans un tube (on ne les utilise plus !) : un modèle (le brin matrice), une amorce ADN ou ARN simple brin, qui fournit 3’ OH libre, puis on ajoute les 4 dNTPs (désoxy ribo nucléotide tri phosphate).

On utilise une ADN ligase qui relie les deux brins d’ADN dont les extrémités sont compatibles en créant une liaison phosphodiester entre deux nucléotides adjacents.

Une nouvelle technique utilisant le mécanisme de l’interférence ARN (prix Nobel 2006) est largement utilisée dans les laboratoires
21-L’hybridation moléculaire
L’hybridation moléculaire est le fondement de la génétique moléculaire : grâce à la complémentarité des bases, deux acides nucléiques sont capables de s’hybrider. Si on chauffe l’ADN, on le dénature et les deux brins se séparent. Si on mélange plusieurs molécules différentes d’acides nucléiques simple brin, elles pourront s’hybrider, se renaturer : on obtiendra un homoduplex (= la molécule ADN d’origine) et si les séquences sont totalement ou partiellement complémentaires, on obtient un hétéroduplex. Cette hybridation est d’une spécificité absolue entre les 2 molécules hybridées : elle permet de repérer une séquence parmi des millions. On peut ainsi utiliser cette propriété pour faire des criblages : rechercher une séquence particulière dans un échantillon d’ADN.

L’expérimentateur, connaissant ces propriétés, peut rechercher une cible (séquence d’ADN) grâce à une sonde moléculaire par une hybridation spécifique ou non, en jouant sur les conditions d’hybridation (température, agents de salinité etc.).

Une sonde moléculaire est une fraction d’acides nucléiques, ADN ou ARN, sous forme simple brin, qui permet de repérer une séquence cible, elle même simple brin, par hybridation moléculaire. On la marque afin de la repérer une fois hybridée : au niveau des extrémités ou dans toute sa longueur avec des composés contenant un atome radioactif (phosphore 32, par exemple, de durée de vie de 15 jours) ou un élément fluorescent. Voir l’illustration avec l’exemple de marquage de chromosomes : on traite les chromosomes en enlevant les protéines et on dénature l’ADN ; on ajoute la sonde fluorescente qui se fixe sur le gène et permet le localisation du site d’hybridation.

Enfin, la notion de puce à ADN (qui fait appel à l’hybridation moléculaire, la miniaturisation, le traitement informatique) : on réalise des micro-dépôts sur des plaques comportant des puits soit d’ADN complémentaire, soit des oligonucléotides de synthèse : chaque puits contiendra un ADN correspondant à une région plus ou moins longue d’un gène. On peut faire jusqu’à 300000 dépôts par plaque de 1 cm2. On hybride la puce avec des ADN complémentaires marqués provenant d’une transcription inverse des ARNm présents dans une cellule soit normale soit d’une autre condition physiologique, normale ou pathologique. Le traitement informatique des résultats donne une idée de l’activité transcriptionnelle des deux conditions testées, notion du transcriptome (mise en évidence de gènes actifs (transcrits) dans un contexte particulier et comparaison des taux d’expression dans les 2 situations (idée de l’activité transcriptionnelle dans une situation donnée).


  1. Le clonage



Un clone est une population (de molécules, de cellules, d’individus etc.) qui ont un ancêtre commun (tous identiques à l’ancêtre commun).

Le clonage moléculaire d’un fragment d’ADN consiste à couper grâce à des enzymes de restriction l’ADN qui contient le fragment que l’on veut cloner. On digère également et le vecteur de clonage (plasmide par exemple) avec la même enzyme pour que les extrémités d’ADN soient compatibles.

Après ligation, si le fragment d’ADN a été inséré dans le plasmide, on obtient un plasmide dit « recombinant », que l’on va introduire dans une cellule vivante pour l’amplifier (transformation de la cellule hôte). Ensuite on amplifie la bactérie transformée par culture, ce qui permettra d’obtenir en grande quantité de plasmide et de là du fragment d’ADN cloné.
En tube à essai, sur des micro-quantités, on coupe L’ADN dont on dispose avec des enzymes de restriction et on obtient le fragment d’ADN que l’on veut cloner. On coupe alors le vecteur (plasmide) avec la même enzyme pour que les extrémités soient compatibles. On ajoute un gène de sélection dans le plasmide. On obtient alors un plasmide dit « recombinant ». On passe ensuite le plasmide recombiné dans une cellule vivante pour l’amplifier (c’est la transformation). On manipule la bactérie en la brusquant (pour faire entrer le plasmide).

La phase dite d’amplification consiste en une multiplication de la bactérie génétiquement modifiée.


  1. Les protéines produites par les bactéries (protéines recombinantes) 


La production de l’insuline n’est pas simple car le polypeptide qui serait obtenu par la bactérie transformée ayant le gène eucaryote de l’insuline, ne serait pas actif comme hormone. En effet, dans la cellule eucaryote, le polypeptide issu de la traduction de l’ARNm doit subir une maturation (élimination des régions terminales, puis clivage interne), ce que la bactérie ne sait pas réaliser. On a donc fait deux gènes synthétiques : l’un codant le polypeptide A et l’autre le polypeptide B. On purifie ensuite les deux polypeptides après le clonage des deux gènes synthétiques dans les bactéries et on les réassocie pour obtenir l’insuline active (réalisé dans les années 80).
L’Hormone de croissance
L’Erythropoiétine facteur VIII, Interféron gamma, facteur de croissance, IL2,…mais aussi des enzymes de l’agroalimentaire (fromagerie, boulangerie,…) : on ajoute dans certains des ferments (enzymes) fabriqués par génie génétique.
On produit également des enzymes de dégradation des graisses, des enzymes utilisées dans le blanchiment des papiers et textiles, la dépollution, en laboratoire pour modifier L’ADN (avant on les isolait dans des bactéries maintenant, on les produit) : ex Thermophilus aquaticus (tac Taq polymérase : enzyme pouvant agir à 95°C, utilisée pour la PCR)


  1. Le transfert de gènes chez les eucaryotes 


La transfection est le transfert de gènes dans les cellules en culture. Mélange entre infection et transformation : le terme est plus appliqué aux cellules eucaryotes dont le principe est le suivant :

    1. Construire un vecteur avec le gène d’intérêt et un ou plusieurs gènes de sélection :

On introduit le vecteur dans les cellules eucaryotes selon diverses techniques. On sélectionne ensuite les cellules qui ont incorporé le vecteur (cf schéma sur présentation). Dans la plupart des cas, l’ADN pénètre dans la cellule par endocytose. Le vecteur utilisé dans ces expériences est appelé vecteur d’expression : il doit contenir les éléments permettant le clonage du transgène dans les bactéries et l’expression du transgène dans la cellule hôte eucaryote. Pour optimiser son expression, il doit contenir une séquence poly A et des séquences de donneur et d’accepteur d’épissage.

Le vecteur doit atteindre le noyau (par des les mécanismes pas toujours bien élucidés) pour être exprimé (transcrit), et peut s’incorporer dans un chromosome de la cellule hôte.

    1. Il y a deux sortes de transgènes : le gène d’intérêt avec tout ou partie de ses propres séquences régulatrices, ou couplé à des séquences régulatrices provenant d’un autre gène

    2. un gène rapporteur qui va rapporter ce qui se passe dans la cellule, couplé aux séquences régulatrices du gène d’intérêt  :

. CAT (Chloramphénicol Acétyl Transférase enzyme bactérienne) : que l’on peut mettre en évidence par test ELISA,

. Lac Z : enzyme bactérienne codant la beta galactosidase qui clive le lactose, si on ajoute un analogue du lactose, le XGal, l’enzyme clive ce substrat qui se transforme en un composé bleu, et donc donne une coloration bleue.

. Luciférase (isolé du ver luisant) ou GFP (Green Fluorescent Protein isolée d’une méduse).
Les méthodes d’insertion  du transgène dans les cellules eucaryotes sont de trois types :

  1. Chimiques : l’ADN peut être mélangé avec des lipides sous forme de liposome. La bicouche membranaire fusionne avec le liposome s’ouvre et l’ADN passe dans la cellule. Une autre méthode consiste à précipiter l’ADN avec du phosphate de Calcium qui sera plus facilement internalisé dans la cellule.

  2. Biologiques : vecteurs viraux (virus du singe SV40, adénovirus, rétrovirus, herpes) dont le génome a été modifié ; on utilise le tropisme du virus pour la cellule cible.

  3. Mécaniques  (électroporation) on fait subir aux cellules des chocs électriques brefs et intenses ce qui produit des trous dans la membrane. Il existe aussi le canon à particules quand la cellule a une protection (paroi des cellules végétales, œufs d’insectes). Enfin la micro injection dans le noyau : ex ovocyte.

Le taux de succès de ces diverses techniques est variable, mais grâce aux systèmes de sélection, on arrive à obtenir des cellules transformées recherchées malgré parfois un faible taux de réussite.

Le gène peut s’exprimer transitoirement : lors de la division cellulaire notamment, le plasmide ne se réplique pas et il se dilue dans la population de cellule eucaryotes filles.

Ou bien ou de façon stable  le plasmide s’insère dans les chromosomes et se transmet ainsi d’une génération à la suivante.
Quelques applications : Vérification au niveau cellulaire. ???

  • Photos de cellules transfectées : fibroblastes : expression du gène de la β galactosidase (cellules bleues) mais toutes ne sont pas transformées. Cellules de foie avec GFP et gène fluorescent. On repère que le gène soit bien transféré puis on regarde que les cellules produisent bien l’enzyme.

  • Stade suivant au niveau de l’organisme: cellule de la moelle osseuse de la souris. Injecter des cellules transformées dans un organisme pour savoir si le gène transféré peut être actif.

  • Un exemple (Hopital Necker en 2000), exemple de thérapie génique somatique : sur une immunodéficience liée à X, mutation d’un gène codant une sous-unité d’Interleukine. Les patients ont une immunodéficience sévère (enfants bulles) : on a introduit le gène sauvage, dans le vecteur, puis ce vecteur recombinant est transfecté dans des cellules de la moelle osseuse prélevée chez l’enfant malade, puis mises en culture.. Ces cellules transformées ont été réinjectées dans le sang circulant et ont migré vers la moelle dans laquelle le transgène a fabriqué le polypeptide manquant. Cette méthode était porteuse d’espoir. Mais quelques années après 2 ou 3 de ces enfants sont morts d’une leucémie : peut être le vecteur viral est en cause (mutation le rendant pathogène?). Le protocole a été arrété.


En 2006, sur 630 essais de thérapie génique (somatique) , on comptabilise 63 % d’essais pour guérir de cancer, 12 % pour des pathologies monogéniques,… les vecteurs sont le plus souvent des vecteurs viraux car ils rentrent pénètrent avec plus d’efficacité plus facilement dans les cellules.
Thérapie génique : in situ (mucoviscidose, dans la gorge)

In vivo

Ex vivo

Beaucoup d’espoir mais peu de réussite.

On s’oriente vers la thérapie cellulaire avec des cellules souches.

LA TRANSGENESE, UN TRANSFERT DE GENE DANS

UN ORGANISME PLURICELLULAIRE
Remarque : Les levures OGM sont fréquemment utilisées pour fabriquer des vaccins mais aussi pour leur intérêt dans le secteur agroalimentaire (fermentation pour les vins, les fromages….).
I- Intérêts de faire des animaux transgéniques

11- Améliorer les capacités des espèces

L’exemple du saumon transformé avec un gène d’hormone de croissance couplé au promoteur d’un gène codant pour des une protéines« antigel » a permis d’obtenir un saumon énorme de très grande taille par rapport au témoin (au lieu d’hiberner en période froide, il continue à se nourrir et à grossir). Ces saumons ne sont pas commercialisés à ce jour car on ne mesure pas les conséquences de ce saumon transgénique.

12-Production de molécules d’intérêt 

On parle d’animaux bioréacteurs : par exemple, chez la brebis, le gène d’intérêt est placé sous contrôle d’un promoteur d’un gène s’exprimant dans les mamelles, si bien que le produit d’intérêt se retrouve dans le lait.

Des poules transgéniques qui expriment le gène dans le blanc d’œuf (grâce au promoteur de l’ovalbumine) : le produit se retrouve alors en grande quantité dans le blanc d’œuf.

13-Les xénogreffes

En manipulant d’autres espèces (ex : porcs transgéniques) on peut imaginer que des organes « humanisés » d’espèces différentes soient mieux acceptés.

14- Lutte contre certaines pandémies 

Un projet de transformation du moustique vecteur du paludisme de façon à le rendre résistant au Plasmodium afin qu’il ne le transmette plus est en court.

Tout organisme pluricellulaire ou presque (insectes, oiseaux, poissons, mammifères) peut devenir un organisme génétiquement modifié, cependant il faut adapter la technique de transfert de gène à chaque espèce.
2- Méthodes pour obtenir des animaux transgéniques
21- Manipulation cellulaire :
211 Exemple de la souris transgénique

L’ovule fécondé est récupèré avant la fusion des pronuclei et on microinjecte le gène d’intérêt dans le pronucleus mâle (plus gros). Soit le fragment d’ADN s’intègre dans l’un des chromosomes, soit il ne s’intègre pas (l’intégration fonctionne maintenant de mieux en mieux car on contrôle mieux les diverses étapes du protocole).

On réimplante les œufs injectés dans une souris pseudo gestante et on teste les souriceaux pour voir s’ils ont le transgène dans leur génome (on prend un morceau de la queue et on extrait l’ADN des cellules : on fait une PCR révélant ou non grâce à des amorces spécifiques la présence du transgène).
La première expérience date de 1982 sur la souris : le transgène était constitué du gène de l’hormone de croissance du rat sous contrôle du promoteur du gène de la métallothionine. L’activation du transgène se fait par addition dans la nourriture de métaux lourds, ce qui active le promoteur de la méthallothionine, enzyme de détoxification des métaux lourds : les souris transgéniques présentent un poids supérieur à celui des souris témoins.
212-Exemple de Caenorhabditis elegans
Ce modèle est utilisé en génétique du développement.

On transfert le gène GFP avec le gène d’intérêt et on suit l’expression du gène dans l’espace et dans le temps.
22- Transgénèse de cellules souches embryonnaires

221-Protocole

La transformation de cellules souches embryonnaires (cellules ES) a valu le prix Nobel de médecine et physiologie en 2007 à Capecchi, Evans et Smithies.

Ces cellules sont originaires de la masse interne de cellules de blastocystes âgés de souris à pelage agouti, qui sont totipotentes.

On inactive un gène de façon ciblée, avec les étapes suivantes :

- on construit une version du gène invalidé dans un vecteur de ciblage ;

- on transfecte les cellules ES avec ce vecteur de ciblage ; trois cas sont alors possibles : soit les cellules ont intégré le gène invalidé au bon endroit (à la place du gène normal) grâce à une recombinaison homologue (cas le plus rare), soit l’intégration s’est faite au hasard dans une des chromosomes, soit il n’y pas eu d’intégration du gène invalidé, et c’est le cas le plus fréquent !

Remarque  sur la recombinaison homologue mitotique : le transgène s’apparie avec le gène normal au niveau des régions homologues   et s’intégre dans le chromosome par une double recombinaison, deux crossing over.
Seules les cellules ayant intégré le gène « au bon endroit », à la place du gène endogène, par recombinaison homologue nous intéressent.

- on réalise alors une double sélection. Les cellules ayant le transgène au bon endroit sont résistantes à la néomycine et ne sont pas sensibles au ganciclovir. En effet, le ganciclovir devient toxique s’il est métabolisé par la TK virale, or les cellules qui incorporé le transgène par recombinaison homologue n’ont pas le gène TK, contrairement aux cellules qui ont intégré le transgène de façon aléatoire dans l’un de ses chromosomes : ces cellules vont mourir.

Finalement, les cellules ES qui seront sélectionnées sont celles qui ont le gène invalidé, et on les appelle les cellules ES KO ( knock out) pour le gène étudié.
Les cellules ES KO sont injectées dans un blastocyste de souris à pelage noir. On obtient Après développement, ce blastocyste donnera naissance à une souris chimère qui aura des cellules présentant deux génotypes différents, et reconnues par la couleur du pelage (noir ou agouti). On recherche par des techniques classiques de génétique (croisement ) des souris dont les cellules germinales ont le génotype « agouti », car se ce sont celles qui sont porteuses du gène invalidé à la place du gène endogène. On croise ces souris et on obtient, parmi la descendance, des souris homozygotes ko/ko pour le gène d’intérêt.
222 Intérêt et limites
Cette technique permet de mieux comprendre le rôle d’un gène et de son produit dans un organisme entier. Il permet une autre approche d’investigation dans la compréhension du rôle et de la fonction d’un gène dans une situation normale ou pathologique, et ouvre de nombreuses perspectives dans ce qu’on appelle la médecine physiologique.

Il arrive parfois que le génotype ko/ko est souvent létal à l’état embryonnaire. Pour contourner ce problème des outils ont été mis au point permettant de créer des souris « ko conditonnels » :

Des manipulations « inverses » sont aussi possibles sur les cellules ES : c’est le « knock in » : on met un gène normal à la place d’un gène muté.
23- Autres méthodes de transfert de gène chez des animaux pluricellulaires
Chez la drosophile, les transposons (éléments P), ne s’exprimant que dans les cellules germinales, sont utilisés.

3- Aperçu des méthodes pour obtenir des végétaux transgéniques
31- Intérêt

Plusieurs gènes d’intérêts sont ainsi utilisés pour « améliorer » les espèces végétales :

- augmentation des rendements ;

- résistance aux herbicides ou aux insectes nuisibles ;

- amélioration nutritionnelle (exemple du Golden rice, enrichi en bétacarotène, qui fournit ces vitamines aux malnourris) ;

- production par les plantes de molécules à usage thérapeutique (exemple : le tabac produit très bien des interférons ou des vaccins anti-hépatiques).
32- Méthodes

Chez les plantes, trois techniques de transgenèse sont utilisées : la transformation des protoplastes, le canon à particules, le plasmide Ti d’Agrobacterium tumefaciens

Détaillons ce dernier exemple : Agrobacterium tumefaciens est la bactérie responsable de la galle du collet (sorte de cancer de la plante). Le plasmide Ti (inducteur de tumeur) est de grande taille énorme, il et contient environ 200 gènes. Il comporte une région appelée ADNt. La blessure de la plante libère des substances qui induisent l’expression des gènes de virulence et permet d’exciser la partie ADNt du plasmide. Cette portion d’ADN passe par un canal (formé par des protéines produites par Agrobacterium) dans la cellule végétale et va jusqu’au noyau. Le morceau d’ADNt est finalement intégré dans le génome de la plante. La stratégie employée par les chercheurs est donc d’intégrer leur gène d’intérêt dans la portion d’ADNt.

Ceci est utilisé surtout aux USA, pour les céréales, et en particulier pour le soja.
33- Risques

Risques encore mal mesurés de dissémination, risques de conséquences à long terme sur la santé humaine (avec l’introduction molécules nouvelles dans notre alimentation), ….
Des informations sont disponibles sur le site www.ogm.gouv.fr (site interministériel sur les OGM), il informe sur les expérimentations en France, leurs évaluations scientifiques.

Un schéma explicitant ce qu’il faut faire avant de mettre l’OGM sur le marché est disponible.
4- Des expériences de transfert de clonage
Dans le clonage les deux individus ont un ancêtre commun.
41- Clonage par scission d’embryon

42- Transfert de noyau

On réalise un transfert de noyau (Dolly) mais ceci n’est pas de la transgénèse, c’est un: clonage par transfert nucléaire.. Il y a une véritable reprogrammation du génome avec un taux de réussite très faible. Il est probable que les cellules utilisées doivent être en phase g1S. La déprogrammation suivie de la reprogrammation du génome a été réalisée sans que l’on sache comment ça s’est fait.

En réalité, le clone possède le même contenu génétique nucléaire que le donneur, mais cependant est « un autre » (facteurs environnements, héritage génétique extranucléaire provenant du cytoplasme de l’ovule etc. ).
A voir : le site interministériel sur les OGM 

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